在对靶向肿瘤学的采访中，医学博士Naveen Pemmaraju讨论了用于治疗R/R骨髓纤维化患者的单药tagraxofusp的I/II期试验的结果，并检查了正在研究的潜在治疗该患者群体的新药物和联合方案. .
Naveen Pemmaraju，MD
Naveen Pemmaraju，MD
单药tagraxofusp-erzs（Elzonris）在高危复发或难治性（R/R）骨髓纤维化患者中显示出活性，根据最近报道的II期试验结果（NCT02268253），
，本研究旨在解决白细胞介素-3受体（IL-3）CD123在白血病干细胞中的表达和过度表达，据白血病系副教授Naveen Pemmaraju医学博士说，德克萨斯大学安德森癌症中心。即使知道CD123的表达和过度表达发生，目前还没有FDA批准的药物可以针对骨髓纤维化患者。因此，本研究旨在满足晚期高危骨髓增生性肿瘤患者靶向CD123表达和过度表达的未满足需求。
到目前为止，23例R/R骨髓纤维化患者已接受了两阶段的tagraxofusp治疗。在该组中，57%的脾脏基线大小≥5cm的患者，以及100%的单核细胞增多症患者，脾脏大小明显缩小。
最常见的不良反应是头痛（22%）、低蛋白血症（22%）、丙氨酸氨基转移酶升高（17%）和血小板减少（17%）。最常见的3/4级治疗相关不良事件是2%的血小板减少。毛细血管漏综合征是本研究中值得关注的一个亚组，发生在一名患者身上。这些不良反应是用tagraxofusp预期的，研究者认为所有的毒性是可以控制的。
该试验继续纳入对JAK抑制不耐受的R/R骨髓纤维化患者。本研究的主要目的是寻找最佳剂量的tagraxofusp，并确定该药物是否安全有效。
在接受目标肿瘤学采访时，Pemmaraju讨论了用于治疗R/R骨髓纤维化患者的单药tagraxofusp的I/II期试验的结果，并检查了正在研究的潜在治疗该患者群体的新药物和联合方案。
靶向肿瘤学：您能讨论该试验的背景吗
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Pemmaraju：在2019年ASCO年会上，我们很兴奋地介绍了一种称为tagraxofusp或SL-401的新型制剂的I/II期研究结果。背景很有趣。其概念是，tagraxofusp是第一种经FDA批准的针对CD123（也称为IL-3受体α）的类内药物。20多年前，人们发现CD123似乎在所谓的白血病细胞干细胞中过度表达。但是，在过去的10到15年里，这一类没有得到批准的代理人。我最近领导了一个研究小组，使这种药物在另一种被称为原发性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BDPCN）的罕见肿瘤的指征中获得批准。在调查过程中，我们和其他人发现，在BDPCN之外的CD123在许多不同的髓系和淋巴系恶性肿瘤中都有表达，甚至过度表达，我们着手调查其他未得到满足的紧急医疗需求，其中之一似乎是骨髓纤维化和慢性粒单核细胞白血病（CMML）。与BDPCN一样，在这些疾病中，CD123在许多患者中表达或过度表达。这样，我们就开始了第一阶段和第二阶段的试验。第一阶段已经完成，之前已经介绍过。我们提供的是最新的II期结果，其中包括目前治疗的23名患者，中位年龄为65岁。这代表了人们对历史或现实世界中患者群体的期望。
靶向肿瘤学：这项研究的发现是什么
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“”Pemmaraju:在此设置中，大约h到目前为止，alf的患者已经经历了脾功能减退，这被认为是骨髓纤维化临床反应的一个有意义的指标。而且，这些患者都曾接受过至少1次的治疗。
任何新型药物的不良反应情况都很重要。已知CD123导向药物会导致液体潴留和毛细血管渗漏综合征，我们在研究中已经在一名患者中发现了这一点。此外，除此之外，正如我们在其他经验中所看到的，
在这项正在进行的第二阶段研究中，我们继续招募患者。它在多个部位都是活跃和开放的，我们将努力继续观察哪些患者受益。
[有]我们想关注的患者中的一个特殊的子集，即骨髓纤维化和单核细胞增多症患者。这是一个新出现的，新认识的患者子集，可能比其他患者预后差，独立于评分系统。而在这些骨髓纤维化单核细胞增多症患者中，早期似乎有一些活动信号，我们需要继续关注、注意，并观察其如何超时。
靶向肿瘤学：这种药物还存在哪些未解决的问题
”
Pemmaraju：对于tagraxofusp在骨髓纤维化中的未来方向，我们的研究中已经出现了一些问题。一个主要的问题是，毛细血管渗漏综合征的发生率似乎低于我们在最近发表的BDPCN研究中所见。这可能有很多原因。其中一个特别的方面是，这种药物每周期静脉注射3天，而在另一种情况下，是5天。它们是不同的肿瘤，标记物的表达水平可能不同。我希望我们积极地研究骨髓纤维化/CMML临床试验中迄今发现的较低的毛细血管漏综合征发生率。
第二个方面与任何新的药物一样，正在体外和体内探索。哪些合理的组合可能适用于此代理？在我们的领域结合药物是一个非常共同的未来方向，这将是该领域高度关注的问题。
靶向肿瘤学：您是否预见到这种类型的药物与其他类型的可用于骨髓纤维化的疗法结合起来具有潜力？ ；
彭马拉朱：许多疗法，包括tagraxofusp，正在第一阶段和第二阶段进行积极的研究[用于对中高危骨髓纤维化患者进行JAK后抑制剂一线治疗]。对于这些新的药物，似乎有许多合理的组合。
我们需要在未来3到5年内继续研究和探索这些不同的想法和概念。
靶向肿瘤学：除了骨髓纤维化，您认为JAK抑制剂ruxolitinib（Jakafi）作为一种治疗方法有哪些其他的疗效？”这是一个新兴的研究领域。JAK抑制的最初指征包括骨髓纤维化，晚期则为真性红细胞增多症。现在，我们开始看到一些临床试验的出现。最近FDA批准了一种与JAK抑制剂ruxolitinib分子相同的急性移植物抗宿主病。许多不同的领域都在积极的研究中。
我认为JAK抑制剂的研究水平已经走上了不同的道路。这是令人鼓舞的，我们需要看看他们进展如何。一个是单一代理人。对于许多不同类型的癌症[液体和固体肿瘤]，我们和其他人开始在其他疾病亚群中使用JAK抑制剂和其他分子进行联合治疗。例如，m叶洛非布罗斯病的反应被称为次优反应，[这些是病人]不是完全失败和脱离药物，而是继续服用药物，然后再添加第二种药物。我认为这是积极研究的下一个领域，你会在clinicaltrials.gov和其他网站上看到，像这样的试验有很多涌现出来。我想让我们继续关注这个领域。
肿瘤靶向治疗：如何控制服用软骨霉素的患者贫血的风险
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-Pemmaraju：对于骨髓纤维化患者来说，影响医生、患者和护士的最重要、最常见和最具挑战性的问题之一是贫血的发展。低血红蛋白水平可能发生在基线，因为疾病或稍后的治疗，无论是因为我们正在给予的治疗或疾病进展。这对我们的病人来说是个大问题。除了通常已知的支持性护理措施，如输血和生长因子补充，我们没有很多可用的工具。有一些老的药物，如达那唑和其他药物已经被用于不同程度的有效性。
我认为这里的一个令人兴奋的研究领域是提出其他疗法，可能是化疗或其他药物，可能有助于以不同的方式促进血细胞的形成。其中的一个领域是sotatercept/luspatercept的故事，它正在研究骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。最近有一组骨髓增生异常综合征患者的luspatercept的全会级数据，这些试验在我们的骨髓纤维化领域是活跃和持续的。然后，其他领域，再次结合旧的和新的药物，要么抵消JAK抑制引起贫血，要么发展新的JAK抑制剂，可能不会像我们现在在临床上的那些一样引起贫血。这些都是不同的研究领域，它们提出了解决这个问题的新的重要方法。
参考：
Pemmaraju N，Ali H，Gupta V，et al。tagraxofusp（SL-401）在中、高危复发/难治性骨髓纤维化患者中的1/2期临床试验结果。临床肿瘤学杂志。2019年；37（补充；第7058条）。“
