Corey J.
Langer，医学博士，在最近的一次有针对性的肿瘤学基于病例的同行观点讨论中，向一组医生详细介绍了非小细胞肺癌患者的最佳治疗过程.
Corey J.Langer，MD
Corey J.Langer，MD
Corey J.Langer，MD，在最近针对肿瘤的基于病例的同行观点讨论中，向一组医生详细介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最佳治疗过程。兰格，艾布拉姆森癌症中心胸腔肿瘤学主任，宾夕法尼亚大学血液学/肿瘤学系医学教授，回顾了基于一例Ⅲ期非小细胞肺癌患者和另一例egfr突变型Ⅳ期非小细胞肺癌患者的治疗方案。
病例1
一名63岁男性，因间歇性咳嗽和劳累呼吸困难而就诊于初级保健医生。他的病史以高脂血症（辛伐他汀治疗效果好）、甲状腺功能减退（左旋甲状腺素治疗效果好）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）（吸入器治疗）著称。他最近戒烟了，但已有40包烟的历史。他在体格检查时表现出间歇性喘息，心电图表现状态为1。
。他的血液检查显示，他的全血计数、化学成分和肌酐均在正常范围内。胸部CT示右上肺（RUL）肿块3.1cm，右纵隔淋巴结肿大2.5cm，1.7cm，中度肺气肿。PET扫描证实了肺损伤和纵隔淋巴结病变，没有远处转移的迹象。脑部核磁共振呈阴性。肺功能测试显示1分钟用力呼气量（FEV1）为1.2l，一氧化碳（DLCO）扩散量为35%。经支气管镜肺活检和淋巴结取样显示原发灶有腺癌，4R和7号淋巴结呈阳性，4L水平为阴性。他被诊断为非小细胞肺癌T2aN2M0，IIIA期。
根据纵隔疾病和活动性肺气肿的体积和程度，患者的癌症被认为是无法切除的，同时考虑化疗和放疗。
靶向肿瘤：请描述患者的情况，并详细说明所选择的治疗过程。
Langer：一名63岁男子因咳嗽和劳累呼吸困难而就诊于初级保健医生。他的病史以使用吸入器治疗的慢性阻塞性肺病而著名。他患有甲状腺功能减退症（用左旋甲状腺素治疗）和高脂血症（用辛伐他汀治疗）。ECOG表现良好1例，实验室检查良好，
胸部CT表现为3.3cm的棘状软组织肿块，右侧纵隔淋巴结肿大2例，中度肺气肿。PET扫描证实肺损伤和纵隔淋巴结病变，无远处转移迹象。脑部核磁共振呈阴性。FEV1是1.2升，由于DLCO位于边缘侧，占35%。
患者接受顺铂和依托泊苷治疗，同时接受胸部放射治疗。
靶向肿瘤：您是否通常要求对局部晚期肺癌进行基因检测，以帮助选择最佳的化疗方案
”
Langer：答案是这无关紧要。NCCN[国家综合癌症网络]指南涵盖了每一件事。1以下是卡铂和培美曲塞[Alimta]或顺铂和培美曲塞的数据。它不比顺铂和依托泊苷差，但可能也不比它好。它更贵，但也许毒性更小。当然，还有紫杉醇加卡铂每周给药的方案。
我最近不得不就这个问题做一个讨论，问题是，“哪种方案最好？“我说过，如果你去VA（退伍军人事件）数据库或SEER（监测、流行病学和最终结果程序）数据库，曲线都是可叠加的。Obv公司很明显，我们可以给许多不能耐受顺铂的[病人]服用卡铂。
病例1（续）
病人接受顺铂和依托泊苷治疗并同时行胸部放疗。
随访影像显示部分反应，原发灶和淋巴结缩小损伤。没有观察到远处扩散的迹象。
靶向肿瘤学：你能描述在太平洋试验中观察到的疗效益处及其对该患者的适用性吗
”
Langer:[太平洋试验]大约每6到12个月更新一次。化疗后杜瓦卢单抗（Imfinzi）与安慰剂的随机比为2:1。问题是他们开始的时候没有注册。是在他们完成化学辐射之后。我们都知道[在那个时候]有很多消耗。病人有毒性，或者他们没有做到。有些病人进展顺利，他们有密室四期[疾病]，脑转移和骨转移突然出现在化疗结束时。
他们试图获取组织，但没有规定必须是PD-L1阳性。杜伐单抗每2周给药12个月。我们都看到过PFS（无进展生存期）曲线；这是令人震惊和前所未有的（安慰剂组的PFS中位数为17.2个月，安慰剂组为5.6个月（HR，0.51；95%CI，0.41-0.63））。2我们以前从未见过这种分离。但同样，它也不是同一个群体（在其他类似病人群体的试验中也看到了）。有20%或30%的患者没有达到这一点，这不包括在PFS分析中。
靶向肿瘤学：太平洋试验的哪些方面对你来说很突出
”
Langer：另一个问题是安慰剂表现不佳。我认为在这个人口中，我们预计是9到12个月，而不是5到6个月。在这项试验中，观察到3倍的改善。危险比是令人难以置信的0.51。正是在这个基础上，它被批准，甚至在OS[总生存率]数据通过之前。3
全面通过，无论性别、年龄、吸烟状况、疾病状况、肿瘤组织学类型、治疗前反应或PD-L1状态和gfrstatus，这是一个好处。4个
患者比我们通常更快地得到这些扫描。在传统的做法中，我们是在6、8或12周左右做的。研究人员在两周内完成了这项工作，以筛选出进展中的[病人]。那些在随机分组前最后一次放疗时间少于14天的患者[杜瓦卢单抗，n=120；安慰剂，n=62]的优势危险比为0.39。
我对此有很多麻烦。我认为这是一个令人困惑的变量。这些病人身体健康，没有肺炎。他们的食管炎已经好了，所以他们当然会好起来的。这些是马拉松运动员。对于其他的[患者]，你会看到14天后开始更多的研究[杜瓦鲁单抗，n=356；安慰剂，n=175]。
肿瘤靶向治疗：请详细说明来自太平洋的操作系统数据。
Langer:生存数据大约在一年前公布。2在我看到这些数据之前，我对杜瓦鲁单抗仍持观望态度。如果你仔细想想，他们不需要在治疗开始时接受PET扫描。这是一个全球性的试验，我担心有很多病人可能有隐性转移。如果你只是做一个CT扫描，在15%或20%的病人中，你会错过那些转移瘤。当然，他们在杜瓦卢马布的表现会比什么都没有要好。但在本次试验的背景下，它仍然显示出显著的生存优势，p值为.0025。我们已经尝试了TKIs[酪氨酸激酶抑制剂]，不同的化疗，在西妥昔单抗[Erbitux]中加入多西他赛，并增加了74 Gy[在此设置中]
，但始终存在更新。在《新英格兰医学杂志》的原始数据中，他们研究了新病变的发生率。它似乎对大脑有保护作用，尽管这些是不穿过血脑屏障的大抗体，但作用仍在大脑中发挥。5
2019年美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会的最新资料[显示数据]保持不变。6当然，[卡普兰-迈尔曲线]下降了一点，但我们开始看到两臂都有高原。3岁时，57.0%和43.5%存活。同样，这里的危险比很好，为0.69[95%可信区间，0.55-0.86]。这是现在的标准，至少在符合条件的[病人]中是这样。显然，如果病人有严重的自身免疫性疾病，由于某种原因不能忍受，或者服用了类固醇，他们就不能参加这个试验。
我最担心的是PD-L1亚组的分析。如果你看一下非PD-L1组[<1%的表达]，危险率是在单位的错误端。危害比为1.36，[据Antonia及其同事称]。2 FDA已经全面批准了这一点。在欧洲，他们规定PD-L1检测必须显示1%或更高的表达，这是基于这种分析。这是有关的，但我们必须记住，这是一个事后分析；它不是最初计划的一部分。
我现在的方法是，如果他们有≥1%的表达，我会热情推荐。如果是0%，我会带着某种程度的矛盾心理推荐它。如果他们能够理解[统计分析]，我将向他们展示数据，我们将进行联合决策。
靶向肿瘤：您是否会在有已知negfr突变的患者中启动durvalumab？
Langer:我已经提供了。我在西部的一些同事看到了更多的变化。我们的做法是，在美国亚裔人口中，大概有15%到18%。但他们通常得不到它，因为他们担心如果他们进步了，他们需要一个TKI，就会有很多毒性。
我有一个70多岁的病人，有很多合并症和心脏病。她的肿瘤正对着它。她一听说辐射可能对心脏造成损害，就说：“不，你在开玩笑吗？“她得了IIIa病，但并不重。我们对她进行了一次又一次的治疗。在推荐的化疗方案下，我们决定对她进行一次试验，并将其容量限制在心脏。然后我们意识到我们所做的完全超出了研究的范围。
然后我把她放在彭布罗利珠单抗上，她做得很好。她没有什么毒性。她做了一年零四分之一。她几乎得了淋巴瘤，还有很多其他的医学问题。她有80%的PD-L1表达和完全反应。然后它赶上了她。免疫肿瘤学的毒性问题是它可能不会在第一个月左右发生。她在15个月左右开始腹泻，开始变得不稳定。我们开始推迟治疗，最终停止了治疗，现在她感觉好多了。我们满怀希望。
的底线是，不要在家里这样做。标准的治疗方法仍然是放化疗。但在特殊情况下，它总比不治疗好。
靶向肿瘤：杜瓦卢单抗治疗有哪些毒性
”
Langer：与安慰剂相比，杜瓦卢单抗组在太平洋试验中的毒性没有太大差异。你确实看到一些免疫介导的不良反应，24.2%对安慰剂组为8.1%。任何级别的肺炎分别为33.9%和24.8%。我很难理解这些百分比，但事实就是如此。再说一次，这是一个特殊人群，而这些患者并不是要参加试验的肺炎患者。如果他们有，他们就在街上5
2019年NCCN指南将杜瓦鲁单抗列为不可切除的三期非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）的巩固治疗，表现良好，无进展，至少2个铂基治疗周期。1
病例2
一位66岁的白人妇女向她的初级保健医生提出，她抱怨视力障碍、恶心、疲劳和偶发性头痛。她的病史以高血压和辛伐他汀治疗的高脂血症而著名。她没有吸烟史。
体检时血压为148/70mmhg，左下叶呼吸音减弱。她的血液检查结果显示，她的全血计数和化学成分均在正常范围内。
b型rain MRI显示在灰白色交界处有一个10毫米的右顶叶肿块，伴有血管源性水肿。胸部、腹部和骨盆的CT显示，LLL中有一个3.4厘米的肿块和几个小的肝结节。CT引导下经胸肺穿刺活检显示腺泡亚型2级腺癌。
她被诊断为非小细胞肺癌T2aN0M1c期，心电图表现状态为1。
靶向肿瘤学：你对患者进行分子检测的方法是什么新诊断的转移性非小细胞肺癌？”
，
Langer:Penn Medicine正在内部进行下一代测序。但如果我有很高的怀疑，我会要求现场测试，至少是forEGFR，ALK，andROS，他们可以在2到3天内扭转局面。但如果你订购整个NGS，需要2到4周。
现在的强制性测试[包括]EGFR、ALK、ROS1和braf；我们都有FDA批准的药物。大多数医生都会强烈建议，我想来年会有两个批准。在her2[ERBB2]中，trastuzumab[Herceptin]
有一些有趣的数据，30年后，我们可能开始解决kraspuzzle问题。在ASCO有一个关于krasg12c突变的肿瘤的临床科学讨论会，这仅仅是所有krasmutation患者的一半。这是安进公司的一种新药；10名患者中有5名有[部分]反应。其余的至少是稳定的，进展的中间时间还没有达到。7
InNTRK，有larotrectinib[Vitrakvi]和entrectinib[Rozlytrek]。
前线测试的建议是提供一个包括egfr，ALK，ROS1，BRAF，MET，ERBB2，RET，克拉萨是第一选择。第二种方法是用egfr，ALK，andROS1进行有针对性的检测，然后在单基因检测中检查krasin，并将面板扩展到raf，MET，ERBB2，andRETif theKRAStest为阴性。
第二种方法的问题是它需要很多时间，而且你需要越来越多的组织。当你做NGS时，你可以从一个更小的组织样本上做。当你进行现场检测时，你最终可以用光组织来观察。
病例2（续）
检测显示PD-L1 IHC 22C3-pharmDx检测显示肿瘤细胞有55%的PD-L1表达。分子面板测试显示她有anEGFRexon 19缺失。
靶向肿瘤：根据这个病人的分子测试，你会给他一个检查点抑制剂吗
”
Langer:NCCN说，在癌基因存在的情况下，检查点抑制剂有禁忌症，特别是在自身免疫性疾病中。所以如果你两个都知道，你就和TKI一起去。二线治疗也是如此。
癌症免疫治疗学会说，非均质性、晚期NSCLC和>1个可操作突变的序列是靶向治疗，好处。他们吹嘘说，与第一代特工相比，TKI显示出了生存优势。我认为这会改变，但这是存在的。34.1个月和26.8个月的中位生存率似乎很低。
有一个全面的好处，但有更多的毒性。这是最毒的TKI。有腹泻，甲沟炎，皮疹和口炎。吉非替尼[手臂]有一点点转肠炎和恶心。
病例2（续）
患者每天接受一次奥西米替尼80mg。她有很好的部分反应。
在开始服用奥西米替尼10个月后，她抱怨头痛和疲劳加剧。CT显示3个新的肝脏病灶，MRI显示1个新的病灶。她的ECOG表现状态为1。
靶向肿瘤：目前你有什么治疗选择
，
，
，
，Langer：在ASCO的接力试验中，观察了erlotinib和ramucirumab[Cyramza]与安慰剂的比较。这是一个大试验，有449个病人。PFS的主要益处是19.4个月[而不是12.4个月]。其危险比与其他试验相似，为0.59[95%CI，0.461-0.760]。P值中有很多零[P<0.0001]。有更多的毒性，包括更多的出血，高血压，蛋白尿，加上拉姆西鲁，但它大多是1/2级事件。13
阳痿150试验发表在新英格兰医学杂志由马克·辛斯基。它有超过1200名患者，与我们过去通常做的比较：紫杉醇、卡铂和贝伐单抗[阿瓦斯汀]单独使用或添加阿替唑单抗[替森特立克]或阿替唑单抗替代贝伐单抗。[在]一个关键的亚组，即EGFR/ALK阳性肿瘤患者，OS危险比为0.54[对于4种药物方案与贝伐单抗三联疗法]。对于野生型种群，OS的危害比为0.78。这很有趣，但我们必须记住，这不仅仅是检查点抑制。结合血管生成抑制剂。14
参考文献：
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