在JAMA最近发表的一项分析中，对一组临床试验的数据进行了评估，并分析了非小细胞肺癌患者在测试和治疗中的重要收获.
作者强调分子检测在非小细胞肺癌患者中的重要性，因为有更多的靶向治疗成为可能.
Gregory J.Riley，医学博士，博士
Gregory J.Riley，医学博士，博士
随着更多靶向治疗的出现，分子检测在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的重要性继续增长。通过进行分子检测，医生可以根据患者的个别疾病选择更个性化的治疗方法。
被诊断为转移性NSCLC的患者建议接受分子检测，以确定是否存在可以指导治疗决定的分子改变。目前应测试的改变包括突变、碱重排、ROS1rearrangements、BRAFV600E突变和ntrkfusions，以及PD-L1表达，因为这些可能预测对当前可用的FDA批准的治疗的反应。
在最近发表的inJAMA分析中，数据来自收集2013年1月1日至2019年5月1日期间进行的临床试验，分析非小细胞肺癌患者试验和治疗中的重要收获。
评估了导致非小细胞肺癌标准治疗或监管批准变更的随机试验和非随机试验，此外，还审查了主要专业协会的准则。研究者们观察了分子检测在这些试验中的作用，以及各种靶向治疗的有效性，这些靶向治疗受这些改变的影响。
分子检测Kathryn C.Arbour，MD
Kathryn C.Arbour，MD
“检测，例如，基于杂交捕获的下一代测序平台，允许肿瘤学家用1种方法获得全面的分子检测结果，”作者Kathryn C.Arbour，医学博士，和Gregory J.Riely，医学博士在发表的报告中指出。“与单基因检测相比，这些方法可能更具成本效益，并减少患者等待时间。”
对于组织不足的患者，血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）也是一种新的识别改变的选择。血浆ctDNA的检测率超过75%，符合率超过95%，这取决于所使用的平台，但这些检测的结果也可以比组织活检更快地获得。然而，如果ctDNA呈阳性，则不需要额外的检测，20%的ctDNA阴性患者有影响治疗反应的分子改变。
“结合血浆检测和组织检测可能为识别对治疗反应的分子改变提供最大的敏感性，”研究作者写道。“虽然血浆检测在无法获得肿瘤组织的患者中显示出独特的价值，但护理标准包括检测肿瘤组织，在可行的情况下，所有转移性非小细胞肺癌患者都应该这样做。
作者还强调了通过免疫组织化学检测PD-L1肿瘤比例分数作为免疫检查点抑制剂潜在反应的生物标记物的重要性。
批准的靶向治疗
用于与单药化疗相比，转移性非小细胞肺癌患者联合铂类药物化疗能够减轻症状负担，提高生存质量。细胞毒性化疗方案也有利于ECOG表现有限的患者，但这些药物通常与显著的毒性有关。近年来，研究集中在肿瘤有靶向突变的患者的靶向治疗的开发上。
大约20%的NSCLC患者有无突变，其中L858R突变或外显子19缺失最常见。这些患者的治疗方案包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括第一代TKIs吉非替尼（Iressa）和erlotinib（Tarceva），以及第二基因TKIs afatinib配给（Gilotrif）和dacomitinib配给（Vizimpro）。然而，大约60%的患者对这些药物产生了获得性frt790m突变形式的治疗耐药性。
Osimertinib（Tagrisso），第三代Gfrtki，已经证明了克服这种耐药性和诱导肿瘤反应的能力。根据一项随机临床试验的结果，与最初接受第一代或第二代TKI的患者的10.2个月（HR，0.46；95%CI，0.37-0.57；P<0.001）相比，预先给予奥西米替尼的患者的无进展生存期（PFS）为18.9个月。在中枢神经系统转移的患者中，首次用奥西米替尼治疗PFS也有类似的益处。
皮疹是所有EGFR-TKIs中最严重的不良事件（AE）。接受第一代TKI治疗的患者中，78%有皮疹，38%有中度或重度皮疹。然而，58%接受奥西米替尼治疗的患者有皮疹，10%有中重度皮疹。
大约5%的转移性非小细胞肺癌患者发现ALK蛋白过表达。以Bothmetandalk受体酪氨酸激酶为靶点的环唑替尼（Xalkori）是第一个在这类患者中实现肿瘤反应的TKI。根据早期临床试验，新的和更有效的ALK-TKIs，如alectinib（Alecensa）、ceritinib（Zykadia）和brigatinib（Alunbrig）已被证明在治疗对环唑替尼耐药的患者方面有效。
下一代ALK-TKI-alectinib在随机期显示出优于环唑替尼偏静态醇阳性NSCLC患者的临床研究。接受阿力克替尼的受试者中位PFS为34.8个月，而接受克里佐替尼的受试者中位PFS为10.9个月。
最近，在2018年，第三代ALK抑制剂氯拉替尼（Lorbrena），根据二期多短试验的数据，已批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌和进行性疾病的患者，其中
约有1%的非小细胞肺癌患者有肾损伤。由于ALK与1和1的同源性相似，ALK-TKIs在治疗这类患者中是有效的。特异性地说，Crizotinib导致ros1重新排列的NSCLC患者有72%的应答率和19个月的中位PFS。克里佐替尼是唯一一种FDA批准的药物，在1%到2%的肺腺癌患者中发现了
BRAFV600E突变，但一项II期临床试验显示，联合应用阿拉非他汀和阿米替比妥，如曲美替尼（美基尼），诱导应答率为64%，中位PFS为11个月。
新靶点和治疗方法
约4%的NSCLC患者出现阿米替松14跳跃突变；克里佐替尼显示减少这部分患者的肿瘤大小和35%的初步影像学反应率。目前还没有FDA批准的药物来治疗这种突变的患者，但是国家癌症综合网络（NCCN）的指导方针包括将克里佐替尼作为这部分患者的治疗选择。
HER2突变在大约2%的肺癌患者中可见，其中HER2靶向抗体药物结合物曲妥珠单抗emtansine（T-DM1；Kadcyla）可实现肿瘤反应。曲妥珠单抗emtansine导致这些患者44%的应答率和5个月的中位PFS，提示HER2突变可能是HER2定向治疗比蛋白质过度表达更好的生物标记物。
重排发生在1%到2%的NSCLC患者中。有多种多激酶抑制剂可用，如卡波坦尼（cabozantinib，Cabometyx），即免疫检查点抑制剂在这一患者群体中的潜在作用，以及手术或新辅助治疗后的辅助免疫治疗。
检查点抑制剂在治疗意图并发化学辐射后对III期非转移性NSCLC患者显示出益处。在一项随机的III期临床试验中，患者在化疗后接受安慰剂或杜瓦卢单抗（Imfinzi）治疗1年。杜瓦卢单抗提高了肿瘤的反应率，全氟辛烷磺酸和OS。然而，一项事后分析显示，PD-L1阴性疾病患者的益处可能不太明显，提示必须进一步评估使用杜瓦鲁单抗作为PD-L1阴性患者的巩固治疗。尽管如此，服用杜瓦鲁单抗的患者发生严重不良事件的风险更高。最值得注意的是，与安慰剂组（7.7%）相比，杜瓦卢单抗组的肺炎发生率（12.6%）更高。
在过去十年中，非小细胞肺癌的治疗选择继续扩大。新的靶向药物和检查点抑制剂仍在研究如何治疗转移性非小细胞肺癌，这些转移性非小细胞肺癌具有不同的分子改变或可能影响治疗反应的生物标记物。
“治疗目标已经发展到防止对靶向治疗产生耐药性。”研究作者总结道。“这些进展是实质性的，但对大多数患者来说，长期持久的反应仍然不常见…。非小细胞肺癌研究的目的是了解和解决晚期患者的耐药和难治性疾病的机制，并最终提高治愈率。
参考文献：
Arbour KC，Riely GJ。局部晚期和转移性非小细胞肺癌的系统治疗：综述。JAMA，2019；322（8）：764-774。doi:10.1001/jama.2019.11058
