磷脂酰肌醇3-蛋白激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋清(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号转导通道在各种恶性肿瘤中出现异常激话,参加恶性肿瘤细胞的增殖、分裂和细胞凋亡等性命全过程的管控,是抗肿瘤药物产品研发的关键靶点。科学研究工作人员对现阶段对于乳癌临床研究的PI3K/AKT/mTOR转录因子缓聚剂已开展归纳总结:乳癌内分泌治疗耐药性该怎么办?PI3K / AKT / mTOR三大通道解决方法!在PI3K/AKT/mTOR通道的探讨中,mTOR缓聚剂的科学研究更为完善。
mTOR由mTOR分子伴侣1(mTORC1)和mTOR复合体2(mTORC2)构成。mTORC1坐落于AKT中下游,根据提高原癌基因的转录,推动毛细血管产生等推动恶性肿瘤产生。其立即中下游底物S6蛋白激酶(S6 kinase 1,S6K1)根据提高糖酵解途径,蛋白、脂类、Dna微生物生成完成新陈代谢重程序编写,另一个中下游底物4E-BP1则根据调整转录起止分子伴侣EIF4f推动恶性肿瘤细胞分化和存活,与CDK4/6缓聚剂具有协同效应。mTORC2坐落于AKT的上下游,根据磷酸化AKT的S473结构域及调整体细胞骨架蛋白管控组织细胞的生长发育和转移。
一代mTOR缓聚剂依维莫司,在2012年被FDA准许与依西美坦协同医治生长激素蛋白激酶呈阳性,HER2遗传基因呈阴性晚期乳腺癌病人。但由于依维莫司仅靶向治疗mTORC1分子伴侣,而对mTORC2无抑制效果,因而会造成mTORC2根据RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通道负反馈激话AKT以及中下游通道,进而危害单药功效。BOLERO-2科学研究表明,经非甾体AI医治后,依西美坦 依维莫司可以使病人的PFS大大的增加,进而缓解了内分泌失调耐药性。与安慰剂效应医治协同依西美坦(4.1个月)对比,依维莫司协同依西美坦组的负相关无进度生存率(PFS)增加至11个月。
在安全层面,依维莫司的关键副作用主要表现为口腔溃疡、疹子、疲惫和间质性肺炎等。BRAWO和BALLET科学研究均提醒,依维莫司协同依西美坦做为一线或二线医治时,病人的不良反应发病率小于做为三线治疗者。以最多见的口腔溃疡为例子,一线医治病人的3~4级口腔溃疡发病率较低,尤其是在有目的性防止干涉方法的情形下。英国学者进行的SWISH科学研究表明保护性应用醛固酮漱口液(阿昔洛韦0.5 mg/5 mL)可显着减少各个口腔溃疡发病率。2019年ASCO大会上汇报的TRINITI临床研究入组了CDK4/6缓聚剂进度后的病人,致力于评定依维莫司能不能反转CDK4/6耐药性,科学研究列入HR /HER2-晚期乳腺癌病人,科学研究表明,Ribcilib 依维莫司 依西美坦医治负相关PFS为5.7个月,1年PFS为33.4%。在另一项BOLERO-3科学研究中发觉依维莫司还能够在一定水平上复建曲妥珠单抗对肿瘤干细胞的敏感度,改进HER2靶向治疗抗药性。中位生存期有一些较小幅度增加(PFS:7.00个月 vs 5.78个月,HR=0.78,95% CI:0.65~0.95,P<0.01),但副作用也持续上升。后面对以上临床研究中一部分乳癌病人样版开展转录组测序,結果发觉PIK3CA/PTEN/AKT1分子结构基因突变情况可以用于预测分析依维莫司对病人的功效。
现阶段,二代mTOR缓聚剂,如AZD2014、CC-223等,可以与此同时抑止二种分子伴侣,填补了一代mTOR缓聚剂的缺陷,可是,现阶段看来开发设计并不成功。希望将来有抑止面更广、医治可选择性更强的药物,来能够更好地运用mTOR这一医治靶点