在最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇关于COMBI-d和COMBI-v试验5年结果的综述中，研究人员发现，在约三分之一的不能切除或转移性黑色素瘤和BRAF V600E或V600K突变的患者中，使用达布拉芬尼加曲美替尼作为一线治疗有长期益处.
Caroline Robert，医学博士，博士
Caroline Robert，医学博士，博士
，最近发表在新英格兰医学杂志上的COMBI-d和COMBI-v试验的5年结果综述，研究者认为，使用达布非尼（Tafinlar）加曲美替尼（Mekinist）作为一线治疗，对约三分之一的不能切除或转移性黑色素瘤患者和brafv600e或V600K突变患者有长期的益处。
在5年时，联合无进展生存率（PFS）为19%（95%CI，15%-22%，两个试验的总生存率（OS）为34%（95%可信区间，30%-38%）。我们的分析表明，用塔芬拉加美基尼斯特一线治疗可使约五分之一的患者获得5年的疾病控制，约三分之一的患者获得5年生存率，这项研究的主要作者在一份新闻稿中说虽然转移性黑色素瘤患者的预后历来很差，但今天有许多理由值得鼓励。我们的分析显示了对患者生存的临床意义和积极影响。这些结果表明，靶向治疗可以提供长期生存和持久的结果。
在研究中，563名患者被随机分配接受达布非尼联合曲美替尼治疗，包括211名COMBI-d患者和352名COMBI-v患者。每个试验有一个不同的主要终点，COMBI-d试验的PFS和COMBI-v试验的OS。
疾病进展或死亡发生在417名（74%）患者，截止日期为2018年10月8日。中位PFS为11.1个月（95%CI，9.5-12.8），中位OS持续时间为25.9个月（95%CI，22.6-31.5）。
两项研究的应答率为68%，19%的研究获得完全应答。在完全缓解的患者中，5年PFS发生率为49%（95%CI，39-58）；部分缓解的患者为16%（95%CI，12-22），稳定的患者为1%（95%CI，0-6）。59例患者中58例（98%；95%可信区间，91%-100%）在随机化5年后无进展，37例（63%）完全缓解。随机化5年后，
完全缓解，161例患者中72例（45%）仍活着，中位缓解时间为36.7个月（95%可信区间，24.1-未达到），大多数患者有明确的客观反应（90%；95%可信区间，84%-94%），559例患者中有548例（98%）出现不良事件（AEs），99例（18%）永久停药。长期停用达布拉芬尼加曲美替尼最常见于发热患者，23例（4%），射血分数下降21例（4%），丙氨酸转氨酶升高7例（1%）。没有观察到与试验相关的死亡。
停止治疗导致563名患者中299名（53%）接受随后的抗癌治疗，最常见的是免疫治疗。299例患者中，196例（66%）接受免疫治疗，其中151例（51%）接受抗CTLA-4治疗，102例（34%）接受抗PD-1治疗。有161个病人幸存下来，其中72人（45%）接受了随后的抗癌治疗，89人（55%）没有报告在试验期间接受过任何治疗后的治疗。
影响生存的基线因素和进一步研究
几个显著延长PFS持续时间的基线因素（P<0.05），以及OS，在试验中都是通过多元分析确定的。其中包括女性、BRAFV600E基因型、良好的工作状态、年龄、少于3个疾病部位、乳酸脱氢酶（LDH）水平正常。研究者通过分析在P与之前有进展的患者和随机化5年后无进展的患者相比，与总体人群相比，服用达布非尼加曲美替尼的
患者在基线时乳酸脱氢酶水平正常（43%；95%CI，38%-49%的患者在5年内的OS率高于那些高水平的患者（16%；95%CI，11%-22%）。他们的5年PFS率为25%（95%CI，20%-30%），而在基线时LDH水平升高的患者中为8%（95%CI，4%-13%），此外，所有患者中有194（34%）LDH水平升高。根据先前的回归树分析，有216个亚组（38%）患者的PFS持续时间延长，以LDH水平正常和基线时少于3个疾病部位为特征。这个亚组的5年PFS率为31%（95%CI，24%-38%），5年OS率为55%（95%CI，48%-61%），在基线时[LDH]水平升高的患者中观察到了更糟糕的结果。研究人员在发表的报告中写道，这些肿瘤动力学更为激进的患者需要新的治疗方案，
LHD水平和其他类型的反应因其与长期预后相关而被评估为生物标记物，可能构成早期评估的替代终点根据试验作者的说法，在未来的研究中。“一个正在评估的潜在选择是靶向治疗和免疫检查点抑制剂的结合。正在进行的第三阶段COMBI-i试验（NCT 02967692）正在评估这种组合策略，在该试验中，斯巴达利单抗（抗PD-1抗体）加达布非尼和曲美替尼的方案正在与安慰剂加达布非尼和曲美替尼的方案进行比较。
除此之外，由于转移性黑色素瘤患者靶向治疗和免疫检查点抑制剂临床应用的不确定性，一些研究正在进行，以评估最有效的治疗顺序。
参考：
Robert C、Grob JJ、Stroyakovskiy D等。达布拉芬尼联合曲美替尼治疗转移性黑色素瘤的五年疗效。N Engl J Med.2019；381（7）：626-636。doi:10.1056/NEJMoa1904059
