EGFR第20外显子突变NSCLC抗Poziotinib机制的研究

在对靶向肿瘤学的采访中,John V.

Heymach,MD,PhD讨论了第二阶段的研究,以确定获得性poziotinib耐药的机制,以及靶向EGFR外显子20突变NSCLC的其他可用药物.

John V.Heymach,医学博士,博士

John V.Heymach,医学博士,博士

在2019年世界肺癌会议(WCLC)上发表的分析探讨了egfrexon 20—突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者对poziotinib的耐药机制。研究人员发现,egfr依赖的机制,如T790M,可能可以解决poziotinib的耐药性。这些结果与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)一致。

在实验室分析中,研究人员用poziotinib治疗edegfrexon20插入基因工程小鼠,直到疾病进展。一旦小鼠进展,研究人员使用反相蛋白质分析和全外显子组测序(WES)来评估蛋白质和肿瘤DNA。还从20名在波济奥尼布二期研究(NCT 03006206)中接受治疗的患者身上采集了

样本。治疗8周(基线)后,进行选择性和强制性的连续无细胞DNA活检。在进行过程中还获得了更多的活检,并使用下一代测序或WES对两者进行了评估。

在小鼠中观察到erb4和KRAS的存在,这是poziotinib治疗的结果,并被确定为可靶向的旁路途径。耐药小鼠肿瘤中MAPK、AKT、ERK和MEK的激活率高于敏感小鼠肿瘤。这一发现使研究人员相信,poziotinib获得性耐药与MAPK/PI3K通路的重新激活有关。

在20名应答患者中的研究,结果与实验室分析平行。4例患者出现获得性酪氨酸激酶结构域点突变,包括T790M、V774A和D770A。他们还发现表达bothEGFRexon 20插入和T90M的细胞,这可能表明T790M驱动了poziotinib抵抗。

到目前为止在这项研究中,PI3KCAE545L突变,MAP2K2S94L突变,在这些患者中,再扩增、表皮生长因子增强和CDK6扩增都被认为是潜在的获得性非依赖性耐药机制。

在接受靶向肿瘤科的采访时,John V.Heymach,医学博士,胸/头/颈肿瘤科的教授和主席,德克萨斯大学安德森癌症中心,讨论了第二阶段的研究,以确定获得性poziotinib耐药机制和其他可用于靶向gfrexon 20—突变型NSCLC的药物。

靶向肿瘤:你能讨论可用于靶向gfrexon 20—突变型NSCLC的TKIs吗

Heymach:这是一个令人兴奋的时刻,因为gfrexon 20是一个患者群体,我们还没有任何有效的靶向药物。现在,突然之间,我们有不同的药物冲进太空。我们对poziotinib进行了研究,还有一些来自武田肿瘤学的关于TAK-788化合物的令人兴奋的数据。还有其他的药物也在太空中出现,还有一些正在进行临床研究。

我认为好消息是,未来会有针对gfrexon 20的选择。理想情况下,随着更多的药物进入太空,我们将能够更有效地定制我们的治疗方案。

靶向肿瘤:你能讨论一下研究背景吗?你打算回答什么问题?

Heymach:我们在WCLC上提交的研究是从我们最初的研究者发起的poziotinib研究中寻找耐药机制。提醒一下,在最初的研究中,我们报告了44名患者的数据,这些患者的确认客观应答率为43%,最佳客观应答率超过50%,

耐药性最终出现,中位无进展生存期约为5个半月。

这是由医学博士Yasir Elamin提出的一项研究安德森癌症中心和临床前的工作是由杰克琳庞维尔罗比丘。我们在基线、治疗期间和出现治疗抵抗时进行了血浆和组织分析。我们使用LBP-70对所有这些进行了分析,这是基于MD安德森癌症中心Guardant360的血浆分析。

靶向肿瘤学:这项研究的结果是什么

Heymach:我们看到了许多有趣的事情。首先,在这些病人身上没有一种单一的抵抗机制。有多种不同的机制,这与我们在我们对西米替尼(Tagrisso)和其他人的研究中所看到的相似,即肿瘤有多种抗药性的方式。在我们在不止一个病人身上看到的一些[抵抗机制]中,一个是T790M次级突变。T790M与第一代TKIs的抗药性有关,但现在在Efegfrexon 20的环境下,它可以引起对poziotinib的抗药性。这在一些病人身上可以看到,有一个在基线检查时也有T790米。我们还发现了额外的egfrexon 20突变。这告诉我们,如果你有一个突变,有时外显子20内的另一个突变会引起耐药性。

我们还看到其他途径被打开。例如,一些患者出现APIK3中毒。我们在CDK4/6中看到了krasalteration,复制增益,所有这些都与其他EGFR抑制剂的耐药突变谱相似。

作为这项研究的一部分,我们回到实验室说,这种改变真的会引起抵抗吗?到目前为止,我们已经观察了许多不同的改变。例如,我们可以说,如果你回到实验室,放入T790米,显然也会在那里引起抵抗。而且,我们正在研究这些其他的抵抗机制,看看哪些是真正的抵抗的驱动因素。

最后,我们进入了实验室,我们处理了肌球蛋白,我们观察了用poziotinib处理的细胞系,看看出现了什么样的抵抗。在那里我们看到了一些和我们在病人身上看到的相似的东西,但是在老鼠和细胞系中也看到了一些不同的东西。这些耐药机制在患者中是否真的很重要还有待观察。我们在实验室里看到的一个特别的例子是C797S,它也会引起奥西米替尼的耐药性。我们还没有在病人身上看到这一点,但有可能在未来的治疗中我们会看到。

靶向肿瘤学:这项研究的下一步是什么

Heymach:我们将继续研究poziotinib的抗药性,我们想弄清楚的是是否有明显的联合治疗方案。第二,如果有共同的突变导致抵抗,不同的潜在抑制这些抵抗突变?这与第一代抑制剂t790 m的作用方式基本相同,并且开发了一种针对t790 m的抑制剂。是否可以针对poziotinib产生的耐药性开发其他抑制剂?这正是我们在实验室里进一步研究的兴奋点。

靶向肿瘤学:总的来说,你对gfrexon 20—突变型NSCLC的治疗前景有何看法

Heymach:我认为这是一个令人兴奋的时刻,因为多种药物为未来外显子20突变的患者提供了潜在的选择,我认为这是整个领域的胜利。

参考文献:

Elamin Y,Carter B,Altan M,et al。EGFR外显子20突变型非小细胞肺癌(NSCLC)获得性耐药机制的研究。提交地点:2019年世界肺癌会议记录;2019年9月7日至10日;西班牙巴塞罗那。摘要2904.“

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