无论年龄大小，新型联合治疗和口服靶向治疗在慢性淋巴细胞性白血病患者的一线治疗中的应用正在不断增加.
据医学博士Nitin Jain说，正在进行的第三阶段试验将对治疗环境带来额外的改变.
Nitin Jain，MD
Nitin Jain，MD
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的一线治疗中，新的联合治疗和口服靶向治疗的出现正在上升，而与年龄无关。据医学博士Nitin Jain说，正在进行的第三阶段试验将对治疗环境带来额外的改变。
在2019年SOHO年会上的一次陈述中，Jain说最近的临床试验结果有助于根据患者的年龄、共病情况和突变状态阐明治疗选择但是，关于最佳治疗方案和治疗持续时间的问题仍然没有答案。
“治疗方案已经发生了显著的变化，但还有更多的事情正在酝酿中，”Jain说，德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授。“希望在未来1到2年内，随着这些[三期试验]的报道，我们的一线治疗将进一步完善。”
氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的化学免疫治疗，在2000年代推出，一直是年轻、健康的CLL患者一线治疗的金标准。Jain说，在过去的5年中，伊布替尼（Imbruvica）和其他口服靶向药物的引入提供了新的、毒性较小的选择。1
在5月，FDA批准venetoclax（Venclexta）用于成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的第三期CLL14试验后的一线治疗表明BCL2抑制剂联合奥比努珠单抗（Gazyva；VEN+G）比奥比努珠单抗加氯霉素更有效。关键试验中的患者群体以前未经治疗的CLL和共存条件。2
Jain说，目前的前线标准已经更新，包括VEN+G。对于年龄<65-70岁、无主要合并症的患者，选择包括伊布替尼单药治疗和VEN+G。对于那些有IGHV突变的患者，也会考虑FCR。
首选方案是伊布替尼和VEN+G治疗年龄>65-70岁的患者，那些有主要合并症的患者，那些有染色体17p缺失（del[17p]）或TP53突变的患者，Jain说。
是重点关于最小残留病
，在分析哪些患者从以前的护理标准中获益最大，Jain说，先前研究的数据显示，一线FCR治疗可使IGHV突变患者获得良好的长期无进展生存（PFS），这些患者获得了无法检测到的微小残留病（MRD）。
Jain和他的同事们假设，改善MRD阴性将导致生存率的提高。然后，他们设计了一项二期研究，测试伊布替尼、氟达拉滨、环磷酰胺和奥比努珠单抗（iFCG）的联合应用，用于对IGHV突变且无TP53异常的CLL患者进行前线治疗。研究人员包括奥比努珠单抗，因为先前的结果显示，该药物诱导的MRD阴性率高于利妥昔单抗。根据反应和MRD水平，患者接受3个周期的iFCG治疗，然后依布替尼治疗9个周期，奥比努珠单抗治疗3个或9个周期。12个周期后，对骨髓检测不到的患者停止伊布替尼治疗，对MRD检测到的患者继续治疗。研究纳入了45名中位年龄为60岁（25-71岁）的患者，其中CLL在Rai阶段分类为0（n=1）、I或II（n=22）和III至IV（n=22）。在2018年ASH年会上提出并于2019年8月更新的研究结果中，研究者发现随着时间的推移，反应有所改善。3个月时，39%的患者有完全反应（CR）或CR伴不完全血液学恢复（CRi），89%的患者MRD阴性。12个月时CR/CRi为73%，MRD阴性率为100%，1例
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患者随访12个月-与MRD阴性和中断伊布替尼。停药后的中位随访时间为18.7个月（0.2-28.8个月），没有患者出现临床或MRD复发。没有病人经历过疾病进展。
Jaid说，这些发现优于其他评价6个周期FCR、ibrutinib+FCR或FC+obinutuzumab的试验结果，对于IGHV突变疾病患者，
Ibrutinib对于老年患者
年龄≥65岁的CLL患者不符合FCR的资格。对于这些人群，第三期共振-2试验的长期结果表明，伊布替尼可以成功地给药60个月以上，与氯霉素相比，可改善全氟辛烷磺酸和总生存率。在5年的中位随访中，与氯霉素（n=133）相比，伊布替尼治疗的患者（n=136）的进展或死亡风险降低85%，转化为0.146（95%CI，0.098-0.218）的危险比，根据2019年SOHO.3月的最新数据，70%的伊布替尼治疗的患者在5年时无进展与12%接受氯霉素治疗的患者相比。所有突变亚组的数据都支持伊布替尼。3
“这是相当惊人的，相当显著的，大多数患者仍然处于缓解状态，”Jain说。
这两个研究组的平均OS率都没有达到。总的来说，用伊布替尼治疗的患者中83%在5年内存活，而用氯霉素治疗的患者中这一比例为68%（HR 0.450；95%CI 0.266-0.761），57%接受氯霉素治疗的患者进展为伊布替尼的交叉治疗。
伊布替尼在单药治疗和与利妥昔单抗（利妥昔单抗；IR）联合治疗的PFS中也显示出改善，而在Ⅲ期联盟A041202试验中，与苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR）相比。根据改良的Rai分期，中位年龄为71岁（65-89岁），54%的患者有高危疾病。四分之一的受试者有高风险的细胞遗传学，包括6%的del（17p）和19%的del（11q）。4
单独或联合使用ibrutinib治疗与6轮化学免疫治疗相比产生了更好的PFS。BR、ibrutinib和IR的2年PFS分别为74%、87%和88%。ibrutinib组和IR组的PFS中位数无显著性差异（HR）。1.00；95%可信区间，0.62-1.62；P=0.49）。
尽管伊布汀对CLL患者有明显的益处，但Jain说该药有一些缺点。它是一种不确定的治疗，产生低CR率，很少引起MRD阴性。内科医生对时间限制疗法的可能性感到兴奋，这种疗法可导致高CR和MRD阴性率。
Venetoclax联合疗法“KDSP”
“KDSP”在第三期CLL14试验中，与奥比努珠单抗联合氯霉素HR（0.35；95%CI）0.23-0.53相比，12个月以上联合应用VEN+G可降低65%的疾病进展或死亡风险；P<0.001。2
该研究招募了以前未治疗的CLL和共存条件的患者，根据累积疾病分级量表（CIRS）进行评估，评分高于6分和/或肌酐清除率（CrCl）低于70毫升/分钟。共有432名患者被随机分为两组，一组为静脉+静脉滴注，另一组为单药治疗（A组，n=216），另一组为氯霉素联合奥比努珠单抗，另一组为氯霉素治疗（B组，n=216）。A组为
，中位年龄为72岁，33.3%的患者年龄≥75岁；CIRS总分平均为9分，中位估计年龄为72岁，33.3%的患者年龄≥75岁CrCl为65.2。在B组，中位年龄为71岁，36.1%≥75岁；中位总CIRS为8岁，中位估计CrCl为67.5。
总有效率在VEN+G组为84.7%（P<0.001）时显著升高，包括49.5%的CR，而氯霉素组为71.3%，23.1%的CR%CR.
静脉+G组骨髓MRD阴性率为57%，而obinutzumab/氯霉素组骨髓MRD阴性率为17%。在外周血中，这些比率分别为76%和35%。
Jain说，在CLL14中有VEN+G的2年PFS比率（88.2%）与在共振-2中有伊布替尼单药治疗（89%）和在联盟A041202中有或没有利妥昔单抗的伊布替尼（87%）相当。
“在VEN+G中有或没有利妥昔单抗的2年PFS比率（87%）他补充说：“研究表明，这种治疗只有一年的时间，他们只是被观察而已。”。“在伊布替尼和文氏+G的研究中，这两组患者在2年、3年、4年时是否能保持相同的PFS，我认为这是一个非常重要的问题。
Jain和他的同事们还探讨了伊布替尼和维尼托拉克联合治疗老年和高危CLL患者。在一项II期研究中评估了这一组合，该研究纳入了具有以下临床特征之一的患者：del（17p）、突变的TP53、del（11q）、未突变的IGHV或年龄≥65岁的患者。5
该研究纳入了80名患者，其中43名（54%）患者年龄≥65岁，24名（30%）患者年龄≥70岁。此外，92%的受试者有未突变的IGHV、TP53畸变或del（11q）。
反应随着持续治疗而改善，Jain指出。在接受联合治疗的26名患者中，96%的患者在血液计数恢复正常或不正常的情况下出现CR，4%的患者部分缓解，69%的患者在联合治疗18个周期后骨髓MRD检测不到。1
参考文献：
Jain N N N.转移SOC用于CLL的一线治疗。出席：SOHO 2019年年度会议；2019年9月11日至14日；德克萨斯州休斯顿。Fischer K、Al Sawaf O、Bahlo J等。氯丙嗪与奥比努珠单抗治疗慢性淋巴细胞白血病及并存症的疗效观察。英国医学杂志。2019年；380（23）：2225-2236。doi:10.1056/NEJMoa1815281。Burger J、Tedeschi A、Barr PM等。伊布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病5年随访。海报展示地点：SOHO 2019年会；2019年9月11日至14日；德克萨斯州休斯顿。海报CLL-046。epostersonline.com/soho2019/node/95？视图=真。Woyach JA、Ruppert AS、Heerema NA等。未经治疗的老年CLL.N Engl J Med患者的伊布替尼方案与化学免疫治疗的比较。2018年；379（26）：2517-2528。doi:10.1056/NEJMoa1812836。Jain N、Keating M、Thompson P等。伊布替尼和维尼托克司一线治疗CLL。内格尔医学院。2019年；380（22）：2095-2103。doi:10.1056/NEJMoa1900574
