一例EGFR和BRAF突变型肺腺癌患者的EGFR-TKI耐药

在对靶向肿瘤学的采访中,Brennan J.

Decker,医学博士,讨论了一个肺癌患者同时存在EGFR和BRAF突变的真实情况.

他强调了这个病例的关键要点,并在2019年分子病理学协会年会和博览会上作了介绍.

Brennan J.Decker,医学博士,博士

Brennan J.Decker,医学博士,博士

Osimertinib(Tagrisso)在egfrmutation患者的治疗中发挥着重要作用。然而,由于这种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)只在含有EGFR突变的患者中起作用,基因组检测的价值继续扩大。

继其于2018年4月批准用于EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗后,欧西米替尼继续使肺癌治疗前景的影响。根据FLAURA试验的数据,这种EGFR-TKI很快成为美国的一线护理标准,在FLAURA随机三期试验中,

,osimertinib使metastaticEGFR突变型NSCLC患者中位无进展生存期为18.9个月,erlotinib(Tarceva)或gefitinib(Iressa)为10.2个月,中位总生存期分别为38.6个月和31.8个月。与erlotinib或gefitinib相比,前线的osimertinib也降低了54%的疾病进展或死亡风险。

这是对有这些突变的患者的总体预后的一个重大突破,但唯一受益的患者是有这种突变的患者,Brennan J.Decker医学博士说,

虽然很少见,但携带突变和第二个突变(如BRAF)的患者不会从osimertinib中获益。如果出现共突变,患者可以快速进行靶向治疗,如奥西米替尼。然而,突变并不意味着患者中存在多个突变,这可能导致第二个突变被遗漏。在确定肺癌患者的适当治疗方法时,必须确定所有突变。

在接受马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院病理科临床研究员Decker的采访时说,讨论了一个肺癌患者的真实生活场景,他同时拥有一种风采和突变。他在2019年分子病理学协会(AMP)年会和博览会(AMP 2019)上重点介绍了该病例的关键要点。

靶向肿瘤学:您能否首先讨论在肺腺癌患者中识别表皮生长因子突变的价值

Decker:在肺腺癌中,有许多不同的衰弱性突变可导致肺癌。你可以把这些想象成打开一个开关,激活癌症程序。肺癌治疗的一个重大突破是识别这些开关,并确定我们可以通过药物来关闭它们的方法。其中一个分子开关是EGFR基因。表皮生长因子受体(EGFR)是一种信号分子,当它异常开启时,会导致肿瘤生长失控。这些疗法针对的是gfr[突变]减缓了这种信号传导。这是一个巨大的突破,在整体预后方面,病人谁有这些突变,但唯一受益的病人是那些有这种突变。除了EGFR,还有其他类似的开关。有一种叫做ALK、ROS1和BRAF的分子,所有这些东西都可能发生变异,打开开关,导致任何一个病人的癌症。

靶向肿瘤学:你能讨论一下你在AMP 2019上提出的病人病例吗

Decker:不幸的是,对于我介绍的患者,她有两个这样的开关。这是一个非常不寻常的现象。大多数患者只有1个突变,所以人们寻找这些导致肺癌的突变的传统方式是,他们一个接一个地寻找。如果你发现1个(突变)是阳性的,因为同时打开其中两个开关是非常罕见的,人们就会停止寻找。然而,对于这个病人来说,由于BRAF和EGFR基因都发生了突变d激活后,仅针对EGFR基因的药物无效。

[在确定突变后,]她开始用药,大多数患者对奥西米替尼有很好的反应。然而,她的病情迅速恶化。当时,对她的肿瘤做了更完整的基因组分析,发现了BRAF基因的第二个突变。这导致了治疗方法的改变,在她做出改变后的几个月里,治疗方法对她来说相当成功。她有很好的反应,出院了,我们用来衡量她的反应的所有指标看起来都很好。

靶向肿瘤学:从这个病人身上拿走什么是重要的

Decker:这个病例很好地说明了在寻找肺癌背景中的这些突变时,一对一策略中的一些缺陷。它确实有力地证明了一个完整的基因组图谱对一般肺癌患者是非常有价值的。我们不知道这些多重突变的确切频率是多少,因为我们没有很好地对它们进行预先分类。当然,一些似乎没有通过治疗的患者,事实上,有额外的激活,[但是]由于我们观察肿瘤的方式,[我们没有抓住他们]。

靶向肿瘤:egf和肺癌中的其他突变是以什么方式识别的

Decker:有许多不同的策略。首先,你可以一次找一件东西。在Brigham's and Women's Hospital,我们有一种非常敏感的检测方法,在从肿瘤上脱落并漂浮在血流中的微小DNA片段中寻找表皮生长因子错误突变。这叫做无细胞DNA检测。它可以检测出病人血液中的少量突变。

你也可以将肿瘤作为一个整体来看待,而人们使用的策略是同时观察一组基因或基因组中的许多基因来描述每一个基因。这对于这个特殊的病人来说是非常有价值的,我们可以同时观察EGFR基因和BRAF基因,以确定EGFR靶向治疗对她不太可能有很大的用处。

靶向肿瘤学:这些检测策略带来了什么样的挑战

Decker:在肺癌诊断中,我们经常遇到的一件事是活检质量往往不是很高。它们往往很小,有很多免疫细胞来对抗癌症,有很多组织反应,所有这些东西往往会稀释我们从任何给定的活检中捕获的DNA量。这对这种一次性检测模式来说是一个重大挑战。

一些替代品正在血浆中进行基因面板检测。该患者的共突变状态是因为她的初始活检被这种逐1检测策略耗尽。通过观察血液循环中的一组基因,我们即将确定引起她治疗抵抗的第二个突变。

靶向肿瘤:确定2个突变如何影响特定患者的治疗决定

Decker:对于gfrand brafmutation,它们实际上处于相同的生物途径中。EGFR位于细胞表面,其通常的工作是从细胞外部获取信号,并将其转化为细胞内部的生长信号。翻译的一部分实际上是通过BRAF基因。你可以认为EGFR是BRAF的上游。如果你激活了BRAF,关闭上游开关不会对下面发生的信号产生任何影响,因为BRAF基因中有第二个突变被激活了。

临床医生(对这个病人)所做的事情在这个过程中更进一步