FDA优先考虑安可拉非尼治疗晚期BRAF V600E突变型mCRC

据辉瑞公司在一份新闻稿中报道,FDA已经接受了一项新的补充药物申请,即安可拉非尼和西妥昔单抗联合治疗晚期BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者,并采用1或2种疗法. .

辉瑞公司(Pfizer,Inc)在一份新闻稿中报道,继1或2种疗法之后,

BRAFV600E突变型转移性结直肠癌(mCRC)。1

决定对这一组合给予优先审查,是由第三期BEACON试验的结果促成的,评价安可拉非尼联合西妥昔单抗与双倍方案加比尼霉素(Mektovi)的疗效和安全性,或研究者选择由西妥昔单抗联合伊立替康或叶黄素(叶酸、氟尿嘧啶,

与对照组的5.4个月相比,三联疗法在9.0个月时获得了最长的中位总生存率(HR,0.52;95%CI,0.39-0.70;P<0.001)。在doublet组,中位OS为8.4个月,与对照组相比有显著改善(HR,0.60;95%CI,0.45-0.79;P<0.001)。2

OS分析显示,根据三重组与对照组的分组,各组之间的效益一致。这项研究还包括一项描述性分析,将接受三联疗法的患者与接受双联疗法的患者进行比较。这项分析显示,接受三联疗法的患者6个月时的生存率估计为71%,而接受双联疗法的患者为65%(HR,0.79;95%CI,0.59-1.06)。对照组估计6个月生存率为47%,安可拉非尼/二甲脒/西妥昔单抗联合治疗组的客观缓解率(ORR)优于其他组。331例接受三联疗法的患者中,确诊的ORR为26%(95%CI,18%-35%),而对照组为2%(95%CI,0-7)(P<0.001)。在20%(95%CI,13-29)时,双重组的ORR也显著高于对照组,aP值为0.001。根据评估类型,包括当地研究者评估和中央审查,可以看到和区分反应深度的

差异。反应也受到先前治疗的数量的影响,在那些接受较少先前治疗的患者中观察到更高的比率。

在无进展生存率(PFS)方面,三重组的反应比双重组和对照组都大。三胎组的中位PFS为4.3个月(95%CI,4.1-5.2),双胎组为4.2个月(95%CI,3.7-5.4),对照组为1.5个月(95%CI,1.5-1.7)。与对照组相比,三联疗法组的疾病进展或死亡减少了62%(HR 0.38;95%CI 0.31-0.52;P<0.001)。截至2019年2月11日的数据截止日期,PFS的中位随访期为5.4个月。

研究者在三重组中发现217例不良事件(AEs),其中128例为3级或更高级别(58%)。在接受双重治疗的患者中,共有212例AEs(98%),其中108例为3级以上(50%)。对照组发生不良事件188例(97%),其中≥3级117例(61%),其中腹泻(62%)、痤疮样皮炎(49%)、恶心(45%)、呕吐(38%)和疲劳(33%)是三重方案组最常见的不良事件。在双打组中,事件发生率较低,分别为33%、29%、34%、21%和30%。对照组AEs发生率最低。然而,在某些情况下,事件的数量超过了在doublet组中观察到的事件数量。对照组符合率分别为48%、39%。41%,29%和27%,所有研究组出现任何级别的

异常实验室(实验室)值。三重联合治疗后,患者出现丙氨酸转氨酶(23%)、天冬氨酸转氨酶(23%)、胆红素(5%)、肌酐激酶(23%)、肌酐(75%)和血红蛋白(56%)异常。双峰组合这些比率分别为17%、14%、7%、3%、50%和32%。对照组中,26%、20%、8%、7%、34%和44%的患者出现实验室异常。

7%的患者因不良事件接受了三联疗法而停止治疗。doublet组8%的患者和对照组11%的患者也停止了治疗。AEs分别对4%、3%和4%的患者致命。研究人员确定3例死亡与治疗有关。与治疗相关的死亡原因为三联组结肠穿孔、对照组过敏反应和对照组呼吸衰竭,

患者平均暴露于三联药物中21周。双倍试验的平均时间为19周,对照组的平均时间为7周。

BEACON CRC试验是一项全球性、多中心、随机、开放性的试验,该试验在1或2个先前的治疗方案后,招募了具有advancedBRAFV600E突变mCRC的患者,并将其随机分为1:1:1安可拉非尼300毫克/天,比尼霉素45毫克/天,两次/天,西妥昔单抗400毫克/平方米作为初始剂量,然后每周250毫克/平方米作为三联组;安可拉非尼加西妥昔单抗的剂量相同;或西妥昔单抗加福菲里的剂量相同的对照组。治疗持续28天,直到疾病进展、不可接受的毒性作用、放弃同意、开始随后的抗癌治疗或死亡。

研究的主要终点是三胎组与对照组的OS。对trail协议的修正也带来了ORR的共同终点。次要终点包括双峰组与对照组的OS、全氟辛烷磺酸、反应持续时间和安全性,这些在所有研究组中都进行了评估。辉瑞公司称,

,这些数据是鼓舞人心的,并满足了mCRC治疗领域未满足的需求。1

“FDA接受我们的布拉夫托夫双峰疗法的申请,这对于携带aBRAFV600E突变的mCRC患者是一个非常鼓舞人心的消息,”肿瘤科首席开发官、医学博士Chris Boshoff说,辉瑞全球产品开发。“目前,还没有FDA批准的专门针对BRAF突变mCRC患者的治疗方法,这些患者之前接受过治疗。如果获得批准,布拉夫托夫双倍疗法将成为该患者群体的第一个靶向治疗方案,这些患者通常预后不佳。我们也期待着继续探索这个靶向的双重方案,在早期的BRAF突变株mCRC中,包括在进行中的,以前未经治疗的患者的第二阶段锚定研究。

BEACON CRC结果也正在由欧洲药品管理局进行审查,以获得欧盟的批准。

参考

美国食品药品管理局接受并授予sNDA对Braftovi(encorafenib)和Erbitux(西妥昔单抗)(Braftovi doublet)治疗BRAFV600e突变转移性结直肠癌的前期治疗[新闻稿]。辉瑞;2019年12月18日。https://bit.ly/35EKgJi。访问日期:2019年12月18日,Kopetz S、GrotheA、Yaeger等。BRAF V600中的Encorafenib、Binimetinib和西妥昔单抗