了解结直肠癌患者的微生物群及其治疗效果

在2019年Ruesch中心研讨会上,医学博士Benjamin Weingberg在接受目标肿瘤学采访时,分享了他关于挖掘结直肠癌患者微生物群的讨论要点,并总结了转移性疾病患者的治疗前景.

他还讨论了即将进行的一项篮式试验,该试验使用液体活检将患者置于对其个人需求最有效的治疗计划中.

医学博士Benjamin Weinberg说,在人体内发现的所有细菌细胞中,约有50万亿存在于肠道中,对免疫系统产生影响,导致胃肠道恶性肿瘤,如结直肠癌,华盛顿特区乔治敦大学医学院助理教授兼主治医师。

对于哪些细菌对胃肠系统有益,哪些细菌会导致像CRC这样的疾病,仍然存在许多问题。1然而,温伯格说,确定肠道细菌如何引起CRC的一种方法是服用连续取胆汁和粪便标本,取血和肿瘤活检。测试这些样本可以回答关于癌症、微生物群和免疫系统如何连接和相互作用的现有问题。

关于微生物群的一个重要观察是,在人体肠道中发现的细菌类型可以预测它们对某些药物的耐药性。在治疗大肠癌的病例中,有一些已知的细菌能够抵抗免疫治疗药物,特别是在大肠癌的治疗环境中,特别是对于转移性疾病患者,免疫治疗药物如贝伐单抗(Avastin)、西妥昔单抗(Erbitux)或帕尼妥单抗(Vectibix),常用于化疗后脊骨。在后来的研究中,肿瘤学家也使用像雷戈拉非尼(Stivarga)这样的免疫治疗药物。因此,清除某些肠道细菌对于癌症治疗的有效性至关重要。

在2019年Ruesch中心研讨会上接受目标肿瘤学家采访时说,Weinberg分享了他关于挖掘CRC患者体内微生物群的讨论要点,并总结了转移性疾病患者的治疗前景。他还讨论了即将进行的一项篮式试验,该试验使用液体活检将患者置于对其个人需求最有效的治疗计划中。

靶向肿瘤学:您能概述一下您对与结直肠癌相关的微生物组的讨论吗

温伯格:(在研讨会期间),我们对微生物组进行了深入的讨论。我知道我们可能有多达50万亿个细菌细胞。我们体内有很多细菌细胞,其中大部分位于肠道,而我们不知道它们到底在做什么。我们知道有些是好的,有助于我们消化食物,但我们也知道有些是坏的,它们可能在结直肠癌的发展中起作用。

结直肠癌的讨论集中在如何最好地收集一系列胆汁样本、粪便、肿瘤和血液,以找出这些与微生物群、疾病的关系,免疫系统发生了碰撞。

针对肿瘤:你的讨论的主要收获是什么

Weinberg:微生物组是复杂的。它是免疫系统、饮食、环境和遗传学之间的交汇点。它似乎在癌症,尤其是胃肠道癌症中扮演着更重要的角色,无论是在癌症的病原体方面,还是在预测对某些药物,特别是免疫治疗药物的反应方面。

这个领域还很年轻,但发展很快,而且很难掌握所有快速发展的数据。有一个角色是做一些研究测试,找出这些肿瘤中存在哪些细菌,并试图找出它们在发挥什么作用。

靶向肿瘤:你能简要总结转移性结直肠癌(mCRC)的治疗前景吗

温伯格:mCRC患者有多种治疗选择。大多数涉及主干化疗,一种5-氟尿嘧啶类型的治疗与静脉注射5-氟尿嘧啶,或口服卡培他滨。通常,我们也会加入第二种化疗药物,如奥沙利铂或伊立替康。然后,我们会添加一种针对血管内皮生长因子(VEGF)途径,如贝伐单抗,或以表皮生长因子受体(EGFR)途径为靶点的生物[药物],如西妥昔单抗或帕尼妥单抗。

这些阶梯药物仅适用于患有KRAS-、NRAS-、BRAF野生型疾病的患者,尤其是发生在结肠左侧的癌症。这些患者似乎受益最大,特别是在前期设置。

在进一步的行设置中,获得尚未使用的药物是合适的。例如,如果某人之前没有接受过血管内皮生长因子治疗,你可以使用它,如果他们仍然是它的候选人。其他药物包括三氟尿苷/替吡拉西(Lonsurf)和雷戈拉非尼(regorafenib),少数mCRC患者的

,例如,那些MSI高的肿瘤患者,免疫检查点抑制剂如彭布罗利珠单抗(Keytruda)、nivolumab(Opdivo)和ipilimumab(Yervoy)可用。最后,NTRK融合瘤现在有两种药物,larotrectinib(Vitrakvi)和entrectinib(Rozlytrek),这两种药物都被FDA批准用于具有罕见CRC亚群的患者。

靶向肿瘤学:在这种疾病中正在探索什么有前途的新组合

Weinberg:另一组患者是HER2扩增性疾病患者,这是我们在乳腺癌和上消化道癌中经常考虑的问题。一些药物以HER2为靶点,从乳腺癌[治疗]中重组,用于结肠癌的治疗,特别是HER-2扩增的直肠癌。这些药物包括曲妥珠单抗(trastuzumab),通常与拉帕替尼(Tykerb)联合使用,或曲妥珠单抗(Herceptin)与pertuzumab(Perjeta)联合使用。也有正在进行的临床试验,研究药物,如tucatinib,这是一种新的HER-2靶向药物。

其他有效的组合是化疗和EGFR治疗。血管内皮生长因子药物本身似乎不起作用,所以必须与化疗联合使用。因此,有一个潜在的组合在那里。

靶向肿瘤:有没有一个临床试验,你可以强调围绕mCRC的靶向治疗

Weinberg:我们即将启动的大型试验是COLOMATE试验(NCT03765736),这是一个观察液体活检的大篮子试验。mCRC患者,如果不是全部的话,他们已经接触了大部分的标准治疗,他们将接受液体活组织检查血液测试,然后根据这个测试,如果他们符合这个特征,他们可以被分配到特定的亚组。例如,如果他们的液体活组织检查显示他们的情况有所改善,他们将被指示参加登山研究(NCT 03043313),该研究正在与曲妥珠单抗联合评估图卡蒂尼布。

其他研究正在面临挑战。如果先前在西妥昔单抗或帕尼妥单抗上有疾病进展的患者在液体活检中没有获得耐药性突变,他们将有资格进行脉搏研究(NCT 03992456),这项研究旨在观察帕尼土单抗的复治效果与先前有疾病进展的患者的护理标准相比。

是更广泛的结肠试验中的其他研究,旨在观察何时给予雷戈拉非尼。我们应该在化疗前还是化疗后服用?也有许多研究正在进行中,使用主干液活检筛查方案来设计更小的子生育酚。目的是通过血液液体活检为无侵入性物理活检的患者设计靶向治疗。

参考:

Dahmus JD,Kotler DL,Kastenberg DM,Kistler A.肠道微生物组群与结直肠癌:细菌发病机制的回顾。胃肠道肿瘤杂志。2018年;9(4):769“