BTK抑制剂ARQ 531在B细胞恶性肿瘤中表现活跃

在一项初步临床试验中,一种研究性的Bruton酪氨酸激酶抑制剂ARQ 531在多种B细胞恶性肿瘤中显示出安全性和临床活性.

Jennifer A.Woyach,MD

Jennifer A.Woyach,MD

在一项初步临床试验中,使用ARQ 531(一种针对与ibrutinib(inbruvica)抗药性相关的BTK-C481S突变的研究性酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,观察其安全性和临床活性,在各种B细胞恶性肿瘤中,

47例患者中有14例对ARQ 531有部分反应(PRs)。另外10名患者病情稳定,肿瘤缩小率高达48%。在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、里氏转化(RT)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者中观察到反应。

的剂量范围高达75mg QD,未出现剂量限制性毒性,ARQ 531治疗与低频率的毒性相关。俄亥俄州立大学综合癌症中心副教授詹妮弗·沃亚奇(Jennifer Woyach)在2019年ASH年会上说,没有发生房颤或出血。沃亚奇在ASH接受采访时对肿瘤学家说:

“你肯定能看到反应非常好。”。“这项和其他这类药物的研究已经证实了这类药物的疗效,可逆的BTK抑制剂。”

对于这项研究来说,有两件事真的很引人注目,”Woyach继续说道,“一是89%的[BTK C481S—突变的CLL]患者在推荐的II期接受治疗65mg剂量有反应。[进一步说],有一半的里氏病患者做出了反应,里氏病在CLL中是一个很难满足的需求,很难治疗。尽管在B细胞恶性肿瘤的治疗方面取得了重大进展,但是原发性和继发性耐药的病例仍然不断出现,与预后不良相关,而且治疗方案有限。Woyach说80%到85%的BTK抑制剂治疗进展是因为BTK-C481S突变的出现。

AMQ-531是一种口服的、可逆的野生型和C481S突变型BTK双重抑制剂。该药在小鼠CLL和DLBCL模型中显示出优于ibrutinib的优势,并靶向ibrutinib耐药的CLL、RT和其他B细胞恶性肿瘤,Woyach和他的同事们在一个海报展示中提到,

这个展示描述了一项涉及复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的I期剂量递增试验的结果。目的是评价ARQ-531在BTK-C481S耐药突变患者中的安全性、药理学和抗肿瘤活性。

参与研究的47名患者的中位年龄为65岁,男性占总年龄的85%。该队列包括29例CLL/SLL和18例B细胞非霍奇金淋巴瘤:9例RT,3例DLBCL,4例FL,1例幔细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。他们在接受全身治疗前的中位数为4(范围1-12),

研究人员评估了每天一次的ARQ 531剂量,范围从≤30毫克到75毫克。13名接受推荐的II期剂量的患者包括5名CLL患者、7名RT患者和1名WM患者。

9名高危复发/难治性CLL患者中有8名在65mg剂量下达到了PR。6名接受65mg剂量RT治疗的患者中有3名也有PRs。其余3种反应均发生在ARQ 531剂量≥45mg时。另外三名RT患者能够进行CAR T细胞治疗。

试验中1个剂量限制性毒性(3级全身皮疹)发生在一名接受65mg剂量治疗的CLL患者身上。最常见的不良事件(AEs;所有患者/级别)是高血压(34%)、背痛(32%)、恶心(30%)、疲劳(30%)、皮疹(28%)、便秘(28%)、周围水肿(26%)发热(26%)、头痛(26%)、腹泻(23%)、上呼吸道感染(23%)和咳嗽(23%)。最常见的3级以上不良事件包括中性粒细胞减少(19%),血小板减少,贫血和高血压(各13%),

药物相关不良事件不常见。3级以上药物相关不良事件包括6例(13%)中性粒细胞减少,2例(4%)血小板减少,1例(2%)皮疹。

在药代动力学方面,65mg剂量的ARQ 531达到稳态平均粒径不超过1μM,血浆半衰期56小时。在推荐的II期剂量下,ARQ 531驱动完全的pBTK抑制。

Woyach等人报告说,ARQ 531正在进行的临床研究包括复发/难治性CLL、RT和多个B细胞恶性肿瘤的II期研究。联合疗法和早期疗法的试验计划正在制定中。

参考文献:

Woyach J,Stephens DM,Flinn IW,et al。评估复发或难治性B细胞淋巴瘤患者ARQ 531的1期剂量递增研究的最终结果。提交时间:2019年ASH年会;12月7日至10日;佛罗里达州奥兰多,摘要4298。“