CXCR4抑制对胰腺癌患者免疫应答的影响

在2019年Ruesch研讨会上,Weil Cornell Medicine教授Fearon在接受靶向肿瘤学采访时,讨论了他对CXCL-12途径的介绍,该途径可以从胰腺导管腺癌中排除T细胞.

他还分享了他对未来如何改善治疗环境的看法.

Douglas Fearon,MD

Douglas Fearon,MD

冷泉港实验室的研究人员已经对胰腺癌的肿瘤微环境进行了大约10年的研究。更具体地说,他们正在评估它如何能防止癌细胞的T细胞攻击,Douglas Fearon,医学博士说,

在一期研究中,Fearon和他的同事发现,抑制趋化因子受体4(CXCR4)一周可以激活癌细胞和肿瘤活检的免疫反应。这项研究还发现,CXCR4可以保护所有癌细胞,CXCL-12可以覆盖数个腺癌。

展望未来,一项二期研究将进一步测试CXCL-12/CXCR4相互作用的使用,方法是将CXCR4抑制作用与抗PD-L1检查点抑制剂相结合。

在2019年Ruesch研讨会上接受了靶向肿瘤学家的采访,Weil Cornell Medicine教授Fearon讨论了他关于CXCL-12途径的介绍,这可以排除胰腺导管腺癌T细胞。他还分享了他对未来如何推进治疗前景的看法。

靶向肿瘤:胰腺癌患者的预后如何

Fearon:胰腺癌的预后令人失望,大约80%的患者将不适合手术治疗,因为他们有胰腺重要结构的局部侵犯或远处转移,目前还没有胰腺癌的药物治疗。这些患者的5年生存率令人失望,

占20%的患者可以进行胰腺切除术,部分患者治愈,但大多数患者在手术后2年内出现转移性疾病。总的来说,胰腺癌患者的预后并不好。

靶向肿瘤:你能讨论胰腺癌患者的抗药性包括免疫检查点阻断吗?治疗这些病人的现代策略有哪些?

Fearon:除了约2%的基因异常损害DNA修复(即所谓的微卫星不稳定性)的患者外,免疫治疗在任何胰腺癌患者中都没有成功。其中一些病人对PD-1检查点的抗体有反应。否则,免疫治疗在胰腺癌中不如在黑色素瘤、非小细胞肺癌等中那么成功。大多数腺癌患者对免疫治疗没有反应,所以这是一个常见的问题。

靶向肿瘤学:你能概述一下你对以下途径的介绍吗从胰腺导管腺癌中排除T细胞?”

-Fearon:我们的实验室近10年来一直关注肿瘤微环境如何防止肿瘤细胞的T细胞攻击。我回顾了我们的发现,成纤维细胞是胰腺癌大鼠模型中一种重要的免疫抑制细胞类型,成纤维细胞的产物是一种叫做CXCL-12的趋化因子。我们发现它介导了成纤维细胞的免疫抑制。我们在英国进行了一项I期试验,结果显示,仅仅一周内抑制这种趋化因子的受体,就能激活癌细胞和肿瘤活检的免疫反应。我们发现这种趋化因子覆盖了癌细胞,趋化因子CXCL-12覆盖了我们所观察到的所有腺癌。

我还介绍了如何介导可待因过程,以及如何在小鼠肝转移模型中中断该过程,使胰腺癌对抗PD-1检查点治疗产生反应。

靶向肿瘤:你第一阶段研究的设计方法是什么?”

-Fearon:我们使用的小分子抑制剂CXCR4临床上是可行的另一种情况。皮下注射1或2次,释放造血干细胞,用于骨髓。我们认为在我们的小鼠模型中,有必要持续抑制CXCR4,因此我们连续静脉注射小分子抑制剂1周。

我们还在注射前和注射结束时对肝转移瘤进行了活检。然后我们将治疗后活组织检查与治疗前活组织检查以及活组织检查中免疫基因的表达进行比较,从而确定在这些患者和结直肠癌患者中抑制CXCR4 1周可激活肿瘤中的免疫系统。

靶向肿瘤学:在哪里可以看到未来5到10年胰腺癌的治疗前景?

Fearon:2013年,我们发表了一项小鼠研究,显示胰腺癌自发模型对CXCR4抑制和抗PD-L1检查点抑制剂有反应。现在,6年后的今天,我们还没有一个联合治疗的II期试验。所以,我很失望,我们不能更快地用这个小分子AD3100,加上约翰霍普金斯和达纳法伯癌症研究所的抗PD-1来翻译小鼠CXCR4的抑制作用。

我认为这种CXCL-12/CXCR4的相互作用对于从肿瘤中排除T细胞是重要的。此外,克服CXCL-12、癌细胞、CXCL-12和所有免疫细胞之间的这种抑制性相互作用,将导致大多数腺癌对抗PD-1/抗PD-L1疗法产生反应。

这取决于是否有可用且更好的CXCR4抑制剂。目前正在临床试验中测试的CXCR4抑制剂各有缺点。这取决于我们开发更好的CXCR4抑制剂的速度