BTK抑制剂在CLL治疗中的作用

在对靶向肿瘤学的采访中,Alexey V.

Danilov,MD,PhD讨论了ELEVATE-TN试验和其他可能改变慢性淋巴细胞白血病中BTK抑制剂组合的实践.

Alexey V.Danilov,医学博士,博士

Alexey V.Danilov,医学博士,博士

Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,单独或联合使用,已经扩大了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在前线和复发/难治性环境中的治疗范围,根据Alexey V.Danilov,医学博士,博士。

Acalabrutinib(Calquence),一种BTK抑制剂,最近获得FDA的批准,用于治疗成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤,这是基于随机的III期ELEVATE-TN和ASCEND试验的结果。

更新了ELEVATE-TN试验的数据,该试验在2019年灰烬年会上提出,报告单用阿卡布丁(HR,0.20;95%CI,0.13-0.30;P<0.0001)或阿卡布丁联合奥比努珠单抗(Gazyva;HR,0.10;95%CI,0.06-0.17)未达到无进展生存率(PFS);P<0.0001),而氯霉素/奥比努珠单抗组为22.6个月(95%可信区间,20-28)。总有效率分别为85.5%、93.9%和78.5%。除ELEVATE-TN外,

的其他试验表明,伊布替尼和维尼托克司的组合,以及阿卡拉布替尼、维尼托克司和奥比努祖马司的组合具有令人感兴趣的活性,丹尼洛夫解释道:

在接受靶向肿瘤学采访时,俄勒冈州健康与科学大学医学副教授丹尼洛夫讨论了ELEVATE-TN试验和其他可能改变预期在CLL中出现的BTK抑制剂组合的实践。

靶向肿瘤学:什么ELEVATE-TN试验的含义是什么?

丹尼洛夫:在2019年灰烬年会上提出了关于CLL的几项重要研究。其中一个亮点是ELEVATE-TN数据,该数据将患者随机分为阿卡布丁与奥比努珠单抗、单药阿卡布丁或氯霉素联合奥比努珠单抗治疗单纯CLL患者。

。研究表明,在阿卡布丁的两个臂上,PFS均具有优势。有趣的是,这是最早的研究之一,证明阿卡布丁与奥比努珠单抗联合应用比阿卡布丁单独应用稍有优势。然而,这项研究并不能评估这种差异。

反应在接受阿卡布拉滨的患者中高达94%。重要的是,毒性很低,只有不到10%的患者因不良反应而停用阿卡布丁。虽然房颤确实与BTK抑制剂有关,但在本研究中的患病率约为3%。

靶向肿瘤学:venetoclax(Venclexta)与BTK抑制剂结合的作用是什么

Danilov:在2019年ASH年会上提出的多项研究[探索]威尼斯托克与新型BTK抑制剂的结合。我们正进入一个化学免疫治疗正在衰退的新时代。

我们还试图确定是否可以通过固定时间方案对CLL患者实现深度反应。

研究ibrutinib(inbruvica)和venetoclax,在2019年ASH年会上,我们还介绍了阿卡拉布替尼和威尼斯托克司(无论是否含有CD20导向抗体)。例如,一项II期研究表明,阿卡布丁、威尼斯克和奥比努珠单抗联合治疗6个月后,骨髓微小残留病(MRD)阴性率为60%,具有很高的疗效。另外,应答率[似乎非常]持久。

对于治疗单纯性和复发/难治性CLL的患者,威尼斯托克和伊布替尼的联合治疗也与高应答率相关。

问题仍然是我们是否需要对每个患者使用联合治疗,或者与新的药物结合是否最终导致与单药治疗相比,ts在延长PFS或总生存率(OS)中的作用。我们需要对这些研究进行更长时间的随访。

许多CLL患者可能在单药治疗中表现非常好,因为他们中的许多人年龄较大。[单药治疗]可使毒性降至最低。

靶向肿瘤学:MURANO试验的最新结果是什么

Danilov:我们还看到了MURANO试验的4年随访,该试验将复发/难治性CLL患者随机分为venetoclax和rituximab(Rituxan)或bendamustine/rituximab(BR)。我们已经知道,新的治疗臂与改良的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸以及高MRD阴性率有关。在较长的随访中,患者停用维尼托克司/利妥昔单抗2年。venetoclax/rituximab的优势继续显现,因为PFS率接近60%,几乎所有接受BR的患者此时都已进展。同样,没有新的毒性与威尼斯泻/利妥昔单抗相关。

重要的是,对随后的治疗有一定的反应。[数据表明]接受维尼托克司/利妥昔单抗治疗的患者在进展中对BTK抑制剂有反应;尽管需要更长时间的随访来了解反应的持续时间。

这与纪念斯隆-凯特林癌症中心的Anthony R.Mato,医学博士,MSCE的报告相一致,他报告了一个大的回顾性数据集的结果,这些患者接受了venetoclax/rituximab治疗,并分析了随后的补救治疗。

在这组中,进展如下的患者=venetoclax/rituximab停药对BTK抑制剂治疗有反应。这确实取决于患者是否[以前]暴露于BTK抑制剂,以及他们停止BTK抑制剂治疗的原因是如果他们[以前]暴露于BTK抑制剂中。

未接受BTK抑制剂的患者在venetoclax/rituximab进展后对BTK抑制剂的反应最好。相反,过去对伊布替尼产生耐药性的患者没有那么好的反应。然而,即使在这些患者中,反应也表明,用维尼托克司/利妥昔单抗治疗可能会导致在一些患者中消除BTK抑制剂的耐药克隆。需要更长的随访来评估这些反应的持续时间。

靶向肿瘤学:扎努布丁(Brukinsa)在CLL治疗中的应用前景如何

Danilov:Zanubrutinib是第二代BTK抑制剂,最近被批准[用于治疗]地幔细胞淋巴瘤(MCL)患者。

在CLL中,一个17p缺失del(17p)患者的大数据集在前线使用Zanubrutinib治疗。这些无疑是非常令人鼓舞的数据,答复率很高。[此外],这似乎是一个很好的耐受性方案,因为很少有患者在研究期间停止[用扎努比丁治疗]。Zanubrutinib为CLL患者提供了另一个很好的选择,不管他们的删除17p状态如何。

靶向肿瘤:你认为未来一年的前景如何

Danilov:CAR T细胞治疗是一个值得关注的领域,因为它在淋巴瘤治疗中产生了巨大的影响,如弥漫性大B细胞淋巴瘤和MCL。超越CLL 004试验数据令人兴奋。结果显示,对BTK抑制和威尼斯托克司双重耐药的患者反应良好,且这些反应目前看来是持久的。

参考文献:

Sharman JP,Banerji V,Fogliatto LM等。ELEVATE-TN:阿霉素联合奥比努珠单抗治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的第3阶段研究。2019年;134年(补充1)。doi:10.1182/blood-20