肿瘤微环境提示PD-1抑制剂在EGFR+NSCLC治疗中的潜在作用

临床癌症研究发表的一项回顾性研究结果显示,EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后肿瘤微环境的变化提示,在EGFR阳性的非小细胞肺癌患者中,PD-1/PD-L1抑制剂可能有益处.

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展后肿瘤微环境(TME)的

变化提示,在EGFR阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,PD-1/PD-L1抑制剂可能有益处,根据一项发表在《倾斜癌症研究》杂志上的回顾性研究结果,

[W]e已经表明,在肿瘤细胞中PD-L1的表达和[肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)]的密度,在基线和EGFR-TKI抵抗形成的时间之间,TME有显著的变化,这项研究的作者,由日本大阪早间市金代大学医学院的医学博士Kohsuke Isomoto领导,在发表的报告中写道。“观察到的PD-L1表达的增加表明,EGFR-TKI治疗可能为随后的[免疫检查点抑制(ICI)]治疗提供一个有前途的TME。”

研究检查了在日本4个医疗中心之一接受治疗的EGFR突变体晚期或复发性非小细胞肺癌患者的病历。共有138名患者在EGFR-TKI上进行了疾病进展后的活检。采用免疫组化和新一代测序技术分析每次活检的TME和肿瘤突变负荷(TMB),

,年龄中位数为68岁(42~86岁),59%为女性。绝大多数患者是非吸烟者(63%),ECOG表现为0或1(75%),在EGFR-TKI治疗开始时有iib/IV期NSCLC。超过一半的患者(55%)接受吉非替尼(Iressa)作为他们的第一个EGFR抑制剂。44%的患者在治疗过程中的某个时候接受了奥西米替尼(Tagrisso),20%的患者在EGFR-TKI进展后接受了PD-1抑制剂的治疗。

在眼压恢复时,更多的患者同时有中枢神经系统(从31%到51%)和胸外转移(从58%)比基线水平高75%。此外,11例患者被鉴定为T790M。

PD-L1的表达水平从基线(EGFR-TKI治疗前)到耐药时间有显著变化(P=.0007)。在基线检查时,14%的患者有高水平的PD-L1表达(≥50%),并且在EGFR-TKI治疗后,这个数量增加到28%(P=.0010)。未获得T790M的患者(n=70)在进展期的高PD-L1水平也显示出相似的增加(P=0.0125)。Isomoto等人指出,这与先前发现的T790M阴性状态与高PD-L1表达水平之间的关联一致。

在EGFR-TKI治疗后,CD8阳性和FOXP3阳性的TIL密度均较基线水平下降(分别为P=.0274和P<.0001)。EGFR抑制后高表达PD-L1的患者CD8阳性TILs的密度高于低表达或无表达PD-L1的患者(P<0.0001)。在EGFR-TKI治疗前后,PD-L1高表达的患者FOXP3阳性密度较高,

肿瘤细胞中CD73阳性TIL密度和CD73表达从基线到进展时间均无显著变化(P=.0653)。进展期肿瘤细胞中CD73的表达在PD-L1表达≥50%的患者中明显高于PD-L1表达较低的患者(P=.0004)。在高水平PD-L1表达的患者中,EGFR-TKI治疗后肿瘤细胞中CD73的表达也高于基线水平(P=0.0155)。奥西米替尼治疗8例可评价患者后,

PD-L1的表达增加,但在CD8阳性、FOXP3阳性和奥西米替尼治疗CD73阳性TILs。7名接受TMB评估的患者中有5名在治疗后出现了突变负担的减轻,27名患者评估了

无进展生存率(PFS)根据肿瘤细胞PD-L1表达水平,用PD-1/PD-L1 ICI治疗28例患者。EGFR-TKI治疗后PD-L1表达水平高于50%以下的患者的PFS中值较长。两个表达水平在进展期增加到≥50%的患者的PFS均超过6个月。T790M阴性但PD-L1表达水平高的患者显示出最有利的生存结果。

经EGFR-TKI治疗后,15个可评价的配对样本患者的TMB高于基线水平(P=.0508)。那些高PD-L1表达水平的患者在进展时没有获得T790M,在ICI治疗中的PFS比T790M阳性的患者长。但这并不认为是由于根据T790M状态的TMB差异所致,不管是在EGFR-TKI治疗之前还是之后(分别为P=0.4430和P=0.3866)。

研究作者注意到,即使在高PD-L1的患者中,ICI治疗的EGFR突变型NSCLC患者的存活率仍然不高表达水平,与egfrwild型患者比较。他们认为这可能是由于肿瘤细胞中调节性T细胞密度和CD73表达的增加,但这些免疫抑制因子可以通过联合治疗来克服。

这项研究的回顾性是研究的一个局限性,以及一些患者在随后的活检前接受的EGFR-TKI治疗和细胞毒化疗的变化。作者建议在更大的患者群体中进行前瞻性研究以证实结果。

引用了

Isomoto K、Haratani K、Hayashi H等。EGFR-TKI治疗对EGFR突变阳性非小细胞肺癌肿瘤免疫微环境的影响[2020年1月14日在线发表].Clin Cancer Res.doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2027