在晚期尿路上皮癌中,雷米西鲁/多西紫杉醇没有显示出总的生存优势

根据《柳叶刀肿瘤学》最近发表的一篇论文,范围研究的新数据发现,与安慰剂和多西紫杉醇相比,拉美西鲁与多西紫杉醇联合治疗铂难治性晚期尿路上皮癌患者在长期随访中可获得无进展生存益处.

Daniel P.Petrylak,医学博士

Daniel P.Petrylak,医学博士

范围研究的新数据发现,与安慰剂和多西紫杉醇相比,在长期随访中,拉穆西鲁单抗(Cyramza)联合多西紫杉醇对铂难治性晚期尿路上皮癌患者的无进展生存(PFS)有利在最近的一篇关于肿瘤的论文中,在总生存率(OS)数据库锁中,ramucirumab组(n=263)的中位PFS为4.1个月(95%可信区间[CI],3.3-4.8个月)。相比之下,安慰剂组(n=267)的PFS中位数为2.8个月(95%CI,2.6-2.9个月;危险比[HR],0.696[95%CI,0.573-0.845];P=0.0002)。然而,

中位OS在ramucirumab组为9.4个月(95%CI,7.9-11.4个月),安慰剂组为7.9个月(7.0-9.3个月)(分层HR,0.887[95%可信区间,0.724-1.086];P=0.25]。

与2017年发布的初步无进展生存分析一致,这一更新的分析进一步支持,与安慰剂和多西紫杉醇相比,拉穆西鲁单抗联合多西紫杉醇提供无进展生存益处。此外,这种益处是在保证生命安全和质量的情况下产生的,”耶鲁大学癌症中心的DanielP.Petrylak博士领导的作者写道。“然而,我们没有观察到治疗人群的总体生存率在统计学上有显著改善。由于采用门控研究设计,我们无法从统计学上检验总体反应患者的比例,但拉美西鲁和多西紫杉醇组的比例高于安慰剂和多西紫杉醇组。

当前研究报告了OS的次要终点,并更新了范围内的全氟辛烷磺酸数据,一项随机、双盲、安慰剂对照、国际III期试验。该研究的主要终点是PFS,其主要出版物包括来自首批437名随机化患者的PFS数据。2

范围的纳入标准包括组织学或细胞学证实的膀胱、尿道、输尿管的尿路上皮癌,或以移行细胞为主的肾盂。纳入的患者在接受铂类化疗14个月或更短时间后,ECOG表现状态为0或1,疾病进展。如果患者在完成以铂为基础的治疗方案后不到24个月复发,他们可以接受一种免疫检查点抑制剂的先前治疗。如果患者在复发或转移情况下接受了一次以上的全身化疗,则将其排除在外。

范围方案包括在21天周期的第1天静脉注射拉美脲10 mg/kg或安慰剂10 mg/kg,然后静脉注射多西他赛75 mg/m 2。在韩国、台湾和日本,多西他赛的剂量减少到60毫克/平方米。治疗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。患者可以接受6个周期的多西他赛,最多允许4个额外的周期。多西紫杉醇治疗完成后,继续使用拉美西鲁或安慰剂作为单药治疗。

本试验不包括计划的疾病进展交叉。研究者允许拉美西鲁或安慰剂的剂量水平最多减少两次,每次减少2毫克/千克。不允许再增加剂量。中毒可延迟至42天。

意向治疗人群包括实验组263名患者和安慰剂组268名患者。2018年3月数据截止时,每组仍有3名患者在接受治疗(占各组的1%)。意向治疗人群的中位随访时间为7.4个月(范围0.1-31.1个月,四分位数范围[IQR]3.5-13.9个月)。在意向治疗人群中,共发生448例PFS事件。其中,212名(263名患者中的81%)属于幻觉组,236名(267名患者中的88%)属于幻觉组bo组、

随着数据成熟度的增加,PFS的分层HR显著降低。初步分析时,分层HR为0.757(95%CI,0.607-0.943;P=0.0118)。在当前的分析中,这个HR下降到0.696(95%CI,0.573-0.845,P=0.0002)。“我们观察到,在3个月、6个月、9个月和12个月的里程碑时间点,拉美西鲁组与安慰剂组相比,无进展生存率有所改善,”Petrylak等人写道,

拉美西鲁组死亡的患者略少:拉美西鲁组263名患者中185名(70%)对200名安慰剂组267例(75%)。在拉姆西鲁单抗组中,中位OS为9.4个月(95%可信区间7.9-11.4个月),而安慰剂组中位OS为7.9个月(7.0-9.3个月)(分层HR,0.887;95%可信区间,0.724-1.086;P=0.25)。作者发现,在6个月、9个月、12个月和24个月时,两组之间的OS差异无统计学意义。

Petrylak等人报告,治疗引起的不良事件(AEs)大多严重程度为1级或2级,两组报告的治疗相关AEs相似。值得注意的是,发热性中性粒细胞减少是最常见的3级或更高级别的治疗相关不良事件:实验组258名患者中24名(9%),而安慰剂组265名患者中16名(6%)。3级或更高的中性粒细胞减少是第二常见的治疗相关不良事件,组间差异较大:拉姆西鲁组258例中17例(7%),安慰剂组256例中6例(2%)。作者发现,不管是哪一组,严重不良事件的发生率都是相似的:258名接受拉美西鲁治疗的患者中有112名(43%),而265名安慰剂患者中有107名(40%)。作者还发现,8名拉美西鲁患者死于治疗相关不良事件,而5名安慰剂组患者死于治疗相关不良事件。在幻觉组中,致命的不良事件包括基底动脉血栓形成、心脏骤停、肠瘘、胃出血、中性粒细胞减少性败血症、肾功能衰竭和败血症。在安慰剂组中,致命的不良事件包括以下每一种:虚弱、肺部感染、肺炎和肺栓塞。此外,每组报告了一例不明原因的治疗相关死亡。

在讨论RANGE的OS终点时,Petrylak等人指出,他们的方案旨在测试在多西紫杉醇中加入拉美西鲁单抗后,总体生存率从9个月提高到12个月。他们写道:“与紫杉烷单药治疗或长春花碱随机3期试验相比,彭布罗利珠单抗在相似人群中显示出统计学上显著的总体生存效益,因此彭布罗利珠单抗可以作为首选的治疗标准而非拉姆西鲁单抗。”。“鉴于铂类难治性疾病的治疗方案很少,且PD-1和PD-L1药物可能用于一线联合治疗,在等待几个关键的第3阶段试验结果之前,我们的试验结果对于二线治疗决策非常重要。”

引用

Petrylak DP,de Wit R,Chi KN等。铂类药物治疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的拉美西鲁联合多西紫杉醇与安慰剂联合多西紫杉醇的比较(范围):总体生存率和随机双盲3期试验的最新结果。柳叶刀肿瘤学。2020年;21:105—20。于2019年11月18日在线发布。https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30668-0 Petrylak DP,de Wit R,Chi KN等。铂类药物治疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的拉美西鲁联合多西紫杉醇与安慰剂联合多西紫杉醇的比较(范围):一项随机、双盲、3期试验。柳叶刀。2017年;390:2266-2277