在新诊断的DLBCL患者中,他泽莫司联合R-CHOP似乎可以耐受

根据Ib期研究的结果,在新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中,在利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松中添加他泽莫司他通常具有良好的耐受性和早期抗肿瘤活性.

在新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,在利妥昔单抗(Rituxan)、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(R-CHOP)中添加他泽莫司他通常具有良好的耐受性和早期抗肿瘤活性,根据Ib期研究的结果,

虽然R-CHOP仍然是DLBCL患者的标准治疗方法,但30%到40%的60岁以上患者将出现原发性难治性疾病,这代表了该患者群体中未满足的需求。这些初步发现是令人鼓舞的,值得在第二阶段进一步评估。

队列1的中位随访期为20.6个月(400毫克他泽莫司),队列2的中位随访期为14.5个月(600毫克他泽莫司),队列3的中位随访期为7.5个月(800毫克他泽莫司)。1名患者在第1周期死亡,3名患者停止治疗(1名因研究者的决定,2名因毒性或进展以外的原因),被视为无应答者。13例患者完成了全部8个周期的治疗,达到了代谢完全反应(mCR)。mCR率为76.5%,

2例随访中复发,1例早期复发者用R-ICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)联合自体干细胞移植抢救,1例晚期复发者用利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、奥沙利铂抢救。总体而言,11名患者仍处于CR状态,持续时间从2个月到14个月不等。除长春新碱外,其他R-CHOP的

组分在患者中的平均剂量接近100%;94%的患者接受了超过90%预期剂量的利妥昔单抗,而100%的患者接受的阿霉素和环磷酰胺均超过预期剂量的90%。然而,由于周围神经病变和/或便秘,7名患者(41%)所需的长春新碱剂量显著减少50%。在前2个周期中,

,队列1有1名患者出现剂量限制性毒性(DLT),即3级便秘。在队列3中,1名患者在第1个周期内也有5级jirovecii肺囊虫的DLT。队列2中的患者在治疗的前2个周期中没有出现DLT。报告的其他严重不良事件包括1例3级发热性中性粒细胞减少症和1例3级低钾血症。在17名研究患者中,

,超过10%的患者出现非血液学不良事件。最常见的毒性反应是胃肠道不良反应,包括恶心(59%)、呕吐(53%)、腹痛(29%)和腹泻(23%)。此外,患者有神经毒性(35%)、感染性(35%)、体重减轻(29%)、肌肉骨骼疼痛(23%)、疲劳(23%)、头痛(23%)和焦虑、胸痛、胆汁淤积、低钾血症和粘膜炎(各12%)。

大多数AEs为1级或2级,3级中毒发生率>10%,包括便秘(24%)、恶心(12%)和低钾血症(12%)。

血液学不良事件发生率>10%,包括中性粒细胞减少(47%)、贫血(41%)、白细胞减少(41%)和血小板减少(12%)。47%的患者出现3级或4级血液学不良反应,包括中性粒细胞减少(47%)、白细胞减少(29%)、贫血(18%)和血小板减少(12%)。

14例患者在前2个周期后继续治疗。在第3至第8个周期中,血液毒性的发生率保持稳定。报告贫血(50%)、中性粒细胞减少(42.9%)和血小板减少(21.4%)。3级及以上的血液学不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少(28.6%)和血小板减少(21.4%)。研究人员注意到,3级血小板减少症的发生率较高,但不需要血小板输注。

3级或以上非血液学不良事件发生率不到10%,1例有2种严重不良事件,包括1例急性肾盂肾炎伴血小板输注taphylococci菌血症和1级肾功能衰竭以及腰椎穿刺后综合征。

在开放标签、多中心剂量递增研究中,患者以3+3的方式登记,剂量水平从每天两次400毫克开始。患者每21天最多接受8个周期的标准R-CHOP,并与他泽莫司坦联合使用,剂量为400 mg、600 mg或800 mg,每天两次,从第1个周期的第2天开始持续到第21天。

总的来说,17名患者至少接受1个剂量的联合治疗,中位年龄为68岁(61-76岁)。13例(76.5%)有IV期病变,9例(53%)有2个或更多的淋巴结外受累。在15名有RT-MLPA分析数据的患者中,8名为GC-DLBCL NOS,5名为ABC-DLBCL NOS,1名为未分类DLBCL NOS和EBV+DLBCL。

将被纳入试验,治疗高危DLBCL的天真患者必须在60-80岁之间。他们必须有0或1的心电图表现状态,足够的肾功能,骨髓功能,肝功能,左室射血分数在50%以上。

如果患者有中枢神经系统或脑膜受累,他们被排除在研究之外。此外,如果患者之前接受过任何EZH2抑制剂治疗或之前接受过任何淋巴瘤治疗,

,则被排除在外,而这些初步发现对于未满足需求的患者群体是令人鼓舞的,在二期临床试验中,将进一步研究该组合。

参考文献:

sarkozc、Morschhauser F、Dubois S等。tazemetostat(EPZ-6438)联合R-CHOP治疗新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)预后不良患者的LYSA-Ib期研究[2020年3月2日在线发表]。临床癌症研究。doi:10.1158/1078-0432。CCR-19-3741