在先前未治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤中，最大的前瞻性数据集揭示了弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子异质性，其潜在治疗靶点为来源亚型细胞，这是基于三期GOYA研究的数据.
是先前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中最大的前瞻性数据集，根据三期研究（GOYA，NCT01287741）.1 GOYA的
结果在2019年美国血液学会年会上发表，表明奥比努珠单抗（Gazyva）或利妥昔单抗（rituximab）加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松（CHOP）的联合治疗不能改善研究者评估的无进展生存率（个人理财服务）。与利妥昔单抗加CHOP对照组相比，奥比努珠单抗治疗组的5年总生存率也没有显著性差异。2
然而，GOYA提供的有益信息是患者的基因图谱。尽管多个研究证实了COO亚型对预后的影响，但对于DLBCL患者的关键基因组改变如何影响临床预后的研究并不多。为了更清楚地了解这一点，以及DLBCL中的一些体细胞突变是否能在已确定的临床和生物学危险因素（如COO和国际预后指数（IPI））之外提供预后价值，对GOYA数据进行了综合分析。分析结果发表在《血液学》杂志上。1
在基线水平上，具有下一代测序（NGS）的患者与GOYA打算治疗人群的患者之间的疾病特征相似。共有465个基因被测序，其中13%在499例患者样本中至少10例中被鉴定为已知或可能改变基因功能（n=59），另外334个基因在1例或更多患者中被鉴定为改变。3%的患者没有发现突变。每位患者的基因改变中位数为6（范围0-17）。此外，每个患者有4个单核苷酸变异（SNV）的中位数（范围，0-16），以及0个拷贝数异常的中位数（CNA），范围，0-10）。
在97%的病例中至少发现一个改变，在93%的病例中发现2个或更多改变。在所观察到的基因改变中，单核苷酸多态性最为常见，而cna仅见于少数基因类型，包括cdkn2a/BandREL、
，共分析了31个基因重排，其中BCL2，mycandbcl6是
中最常见的重排位点，其中免疫球蛋白重链位点是最常见的易位伙伴。免疫球蛋白重链位点在100%的BCL2蛋白中被发现（n=92），90.6%的YCprofile中被发现（n=29），57%的BCL6蛋白中被发现（n=57）。
就COO亚群之间基因组改变的频率而言，有COO和NGS数据的患者（n=482）被归类为GCB（n=272），未分类（n=78）或激活的B细胞（[ABC]n=132）。GCB中最常见的基因突变是EBCL2（32%）、MLL2（KMT2D）（30%）和CREBBP（22%）。在ABC分类中，经常观察到CDKN2A（49%）和CDKN2B（30%）的缺失和YD88（34%）的突变。
在GCB和ABC亚型之间有15个基因出现明显的差异突变，假发现率（FDR）低于0.05。
在GCB-DLBCL的情况下，改变包括BCL2、CREBBP、TNFRSF14、EZH2、REL、BCL7A和SGK1更为常见，而ABC DLBCL分类显示在COR、ETV6、PRDM1、PIM1、CD79b、CDKN2B、MYD88和CDKN2AMORE中更为常见。在GCB和ABC亚型中，CL2和CDKN2的特殊类型的改变显示出不同的频率。具体地说，BCL2突变和SNV在GCB亚型中发现的频率更高，而在ABC亚型中发现高水平的BCL2扩增（6.8%对1.5%；Fisher精确的t对23个基因的
改变与PFS的相关性进行了评估。Bolen等人观察到BCL2、CREBBP、REL、TP53和CDKN2A的预后趋势。通过单变量和多变量分析，YETBCL2与PFS（HR，2.6；95%CI，1.6-4.2；FDR，.0037）的相关性最强。但没有生物标志物，显示了GOYA研究的治疗组之间在预后影响方面的显著差异。
作者发现cl2的改变在snv和易位中都有负面影响。bcl2在GCB亚组中显著富集，并与较短的PFS相关对于这个亚型的病人。这些易位与高mRNA和高蛋白表达水平有关，这与DLBCL的预后不良有关。根据Bolen等人的研究，这些发现表明，在选择DLBCL患者时，抑制BCL2蛋白的药理学作用可能是一种有前途的治疗策略。
没有发现基因改变与DLBCL ABC亚型患者的预后显著相关，与GCB亚型相比，
的预后通常更差，为了进行综合分析，研究人员对499例未经治疗的福尔马林固定石蜡包埋组织活检进行了靶向DNA NGS检测。研究人员还检查了基因改变和突变的患病率，并使用多变量Cox回归模型评估了每个基因改变的预后价值。
“使用迄今为止未治疗的DLBCL中最大的前瞻性数据集，我们证明了DLBCL的分子异质性，具有不同COO亚型的潜在治疗靶点。只有CL2的改变与临床结果显著相关，与COO和临床因素无关，从而表明COO对DLBCL的临床结果具有很强的预测价值，”Bolen等人写道。
作者还注意到在许多潜在的靶向途径中发现了突变DLBCL样本，包括可能被venetoclax（Venclexta）治疗的BCL2替代物。“这些突变，连同COO亚型信息，将有助于设计涉及新靶向治疗组合的临床试验，”研究作者写道。
参考
博伦CR、Klanova M、Trneny M等。弥漫性大B细胞淋巴瘤体细胞突变对预后的影响及其与来源细胞的关系：来自第三期GOYA研究的数据【在线发表于2019年11月14日】。血液学。doi:10.3324/haematol.2018.227892。Sehn LH，Martelli M，Teny M等。GOYA的最终分析：一项随机、开放性、iii期的研究，对先前未治疗的弥漫性大b细胞淋巴瘤患者进行obinutuzumab或rituximab联合CHOP。鲜血。2019:134（补充1）；4088。内政部：10.1182/blood-2019-123433
