生物标志物对弥漫性大B细胞淋巴瘤生存的影响

在先前未治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤中,最大的前瞻性数据集揭示了弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子异质性,其潜在治疗靶点为来源亚型细胞,这是基于三期GOYA研究的数据.

是先前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中最大的前瞻性数据集,根据三期研究(GOYA,NCT01287741).1 GOYA的

结果在2019年美国血液学会年会上发表,表明奥比努珠单抗(Gazyva)或利妥昔单抗(rituximab)加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(CHOP)的联合治疗不能改善研究者评估的无进展生存率(个人理财服务)。与利妥昔单抗加CHOP对照组相比,奥比努珠单抗治疗组的5年总生存率也没有显著性差异。2

然而,GOYA提供的有益信息是患者的基因图谱。尽管多个研究证实了COO亚型对预后的影响,但对于DLBCL患者的关键基因组改变如何影响临床预后的研究并不多。为了更清楚地了解这一点,以及DLBCL中的一些体细胞突变是否能在已确定的临床和生物学危险因素(如COO和国际预后指数(IPI))之外提供预后价值,对GOYA数据进行了综合分析。分析结果发表在《血液学》杂志上。1

在基线水平上,具有下一代测序(NGS)的患者与GOYA打算治疗人群的患者之间的疾病特征相似。共有465个基因被测序,其中13%在499例患者样本中至少10例中被鉴定为已知或可能改变基因功能(n=59),另外334个基因在1例或更多患者中被鉴定为改变。3%的患者没有发现突变。每位患者的基因改变中位数为6(范围0-17)。此外,每个患者有4个单核苷酸变异(SNV)的中位数(范围,0-16),以及0个拷贝数异常的中位数(CNA),范围,0-10)。

在97%的病例中至少发现一个改变,在93%的病例中发现2个或更多改变。在所观察到的基因改变中,单核苷酸多态性最为常见,而cna仅见于少数基因类型,包括cdkn2a/BandREL、

,共分析了31个基因重排,其中BCL2,mycandbcl6是

中最常见的重排位点,其中免疫球蛋白重链位点是最常见的易位伙伴。免疫球蛋白重链位点在100%的BCL2蛋白中被发现(n=92),90.6%的YCprofile中被发现(n=29),57%的BCL6蛋白中被发现(n=57)。

就COO亚群之间基因组改变的频率而言,有COO和NGS数据的患者(n=482)被归类为GCB(n=272),未分类(n=78)或激活的B细胞([ABC]n=132)。GCB中最常见的基因突变是EBCL2(32%)、MLL2(KMT2D)(30%)和CREBBP(22%)。在ABC分类中,经常观察到CDKN2A(49%)和CDKN2B(30%)的缺失和YD88(34%)的突变。

在GCB和ABC亚型之间有15个基因出现明显的差异突变,假发现率(FDR)低于0.05。

在GCB-DLBCL的情况下,改变包括BCL2、CREBBP、TNFRSF14、EZH2、REL、BCL7A和SGK1更为常见,而ABC DLBCL分类显示在COR、ETV6、PRDM1、PIM1、CD79b、CDKN2B、MYD88和CDKN2AMORE中更为常见。在GCB和ABC亚型中,CL2和CDKN2的特殊类型的改变显示出不同的频率。具体地说,BCL2突变和SNV在GCB亚型中发现的频率更高,而在ABC亚型中发现高水平的BCL2扩增(6.8%对1.5%;Fisher精确的t对23个基因的

改变与PFS的相关性进行了评估。Bolen等人观察到BCL2、CREBBP、REL、TP53和CDKN2A的预后趋势。通过单变量和多变量分析,YETBCL2与PFS(HR,2.6;95%CI,1.6-4.2;FDR,.0037)的相关性最强。但没有生物标志物,显示了GOYA研究的治疗组之间在预后影响方面的显著差异。

作者发现cl2的改变在snv和易位中都有负面影响。bcl2在GCB亚组中显著富集,并与较短的PFS相关对于这个亚型的病人。这些易位与高mRNA和高蛋白表达水平有关,这与DLBCL的预后不良有关。根据Bolen等人的研究,这些发现表明,在选择DLBCL患者时,抑制BCL2蛋白的药理学作用可能是一种有前途的治疗策略。

没有发现基因改变与DLBCL ABC亚型患者的预后显著相关,与GCB亚型相比,

的预后通常更差,为了进行综合分析,研究人员对499例未经治疗的福尔马林固定石蜡包埋组织活检进行了靶向DNA NGS检测。研究人员还检查了基因改变和突变的患病率,并使用多变量Cox回归模型评估了每个基因改变的预后价值。

“使用迄今为止未治疗的DLBCL中最大的前瞻性数据集,我们证明了DLBCL的分子异质性,具有不同COO亚型的潜在治疗靶点。只有CL2的改变与临床结果显著相关,与COO和临床因素无关,从而表明COO对DLBCL的临床结果具有很强的预测价值,”Bolen等人写道。

作者还注意到在许多潜在的靶向途径中发现了突变DLBCL样本,包括可能被venetoclax(Venclexta)治疗的BCL2替代物。“这些突变,连同COO亚型信息,将有助于设计涉及新靶向治疗组合的临床试验,”研究作者写道。

参考

博伦CR、Klanova M、Trneny M等。弥漫性大B细胞淋巴瘤体细胞突变对预后的影响及其与来源细胞的关系:来自第三期GOYA研究的数据【在线发表于2019年11月14日】。血液学。doi:10.3324/haematol.2018.227892。Sehn LH,Martelli M,Teny M等。GOYA的最终分析:一项随机、开放性、iii期的研究,对先前未治疗的弥漫性大b细胞淋巴瘤患者进行obinutuzumab或rituximab联合CHOP。鲜血。2019:134(补充1);4088。内政部:10.1182/blood-2019-123433