Vemurafenib单药治疗BRAF-V600非小细胞肺癌

根据发表在《肿瘤学年鉴》上的AcSe II期Vemurafenib试验II研究结果,Vemurafenib单一疗法是治疗BRAF V600突变的非小细胞肺癌的有效方法.

根据发表在《肿瘤学年鉴》上的AcSéVemurafenibⅡ期试验结果,

Vemurafenib(zelbaraf)单一疗法是治疗brafv600突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的有效方法。这项研究还建议,BRAFV600突变的筛查应作为NSCLC患者常规基因组检测的一部分。在194名登记的患者中,96%的患者(n=97)发现了

BRAFV600突变。BRAFV600突变包括V600E(n=97)、V600K(n=2)、V600D(n=1)和V600M(n=1)。非BRAFV600突变的患者占登记患者总数的4%。观察到的非BRAFV600突变包括G469A(n=3)、G466V(n=3)、N581S(n=3)、K601E(n=3)、K601N(n=2)、G466A(n=1)、G469V(n=1)和G596R(n=1)。共有194名患者接受了vemurafenib治疗。V600突变患者的治疗持续时间中位数为3.3个月(范围0.03-27.4),非V600突变患者的治疗持续时间中位数为1.5个月(范围0.2-2.1)。60%的V600突变患者由于毒性需要剂量调整,12%的非V600突变患者也需要剂量调整。在BRAFV600非小细胞肺癌患者中,56%的患者因病情进展而停药,24%因毒性而停药。在非BRAFV600队列中,67%的患者因疾病进展而中止了vemurafenib治疗,20%因毒性而中止。此外,在进行肿瘤评估之前,BRAF V600队列中有4例患者停药,未纳入疗效分析。中位随访23.9个月(95%可信区间为19.8-25.0)后,

,平均贝叶斯估计成功率为44.9%,置信区间为35.2%-54.8%。假设总有效率高于30%疗效的概率为99.9%。

观察到的反应中位持续时间为6.4个月(95%CI,5.1-7.3)。研究者还观察到中位无进展生存期为5.2个月(95%可信区间为3.8-6.8),中位总生存期为10个月(95%可信区间为6.8-15.7)。

对BRAF V600队列和非BRAF V600队列的分析显示,vemurafenib在非BRAFV600非小细胞肺癌中不活跃。然而,在BRAFV600队列中观察到的中位PFS在V600-D患者中为3.8个月,在V600-M患者中为5.9个月,在V600-K非小细胞肺癌患者中为2.1个月和6.8个月,在脑转移患者亚组中为

,中位PFS为1.9个月(95%可信区间1.5-3.9)。对于无脑转移的患者(n=89),中位PFS为5.4个月(95%CI,3.8-7.2)。

Vemurafenib显示了与先前报道相似的安全性。BRAFV600队列中与治疗相关的不良事件最多的是乏力(56%)、食欲下降(46%)、痤疮样皮炎(37%)和恶心/腹泻(35%)。最常见的3级或更高级别trae为乏力症(10%)、皮肤表皮样癌(8%)、皮炎(6%)和γ-谷氨酰转肽酶水平升高(6%)。

非BRAFV600突变患者中最常见的3级或更高级别trae为乏力症(27%),全身健康恶化(13%)和瘙痒(13%)。此外,3名患者死于5级中毒(脱水、肺炎和中性粒细胞减少性败血症)。导致治疗中止的毒性包括皮肤毒性(n=8)、感染(n=5)和肝炎(n=4)。36%的BRAFV600队列和27%的非BRAFV600队列中观察到严重的不良事件。

第二阶段开放标签AcSévemurafenib试验的参与者主要是男性(51%),中位年龄为65.8岁,大多数是吸烟者(68%)。在吸烟者中,59%在BRAFV600队列中,86%在非BRAFV600队列中。研究中的患者e每日两次口服vemurafenib 960 mg,直至病情恶化、毒性不可接受或由患者选择。

研究的主要终点是确诊的ORR,从基线开始每8周使用RECIST v1.1进行CT扫描测量肿瘤反应。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

研究包括组织学确诊的晚期braf突变型NSCLC患者、可测量的病变和ECOG表现状态2或更低。根据先前的治疗、感染和共病,一些个体被排除在研究之外。

作为对研究结果的解释,Mazieres等人写道,“我们的结果首次表明,vemurafenib对患有brafnonv600突变肿瘤的非小细胞肺癌患者无效。缺乏活动的原因是未知的。也许这些突变在肿瘤发生中只起到很小的作用,或者说,vemurafenib对这些突变的抑制作用有限。临床前资料提示,部分brafnonv600突变体的NSCLC肿瘤对达布拉芬尼联合曲美替尼可能较敏感,而单用达布拉芬尼则较不敏感。

参考文献:

Mazieres J,Cropet C,and Montane L,et al。非小细胞肺癌BRAFV600和BRAFNON600突变患者的Vemurafenib。肿瘤学年鉴。2020年;2;289-294年。DOI:10.1016/j.annonc.2019.10.022.“