BTK抑制剂改变套细胞淋巴瘤的治疗前景

在对靶向肿瘤学的采访中,Andre Goy,MD,讨论了Bruton酪氨酸激酶抑制剂在治疗地幔细胞淋巴瘤患者中的作用,以及这个领域基于这个领域正在进行的临床试验的发展方向.

Andre Goy,MD

Andre Goy,MD

Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂可用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL),包括3种经FDA批准的药物。BTK抑制剂在联合治疗和一线治疗中也显示出良好的前景,根据Andre Goy,MD.

最近,FDA于2019年11月批准tozanubrutinib(Brukinsa)治疗MCLwho患者,该患者已接受至少一种先前的治疗。二期临床试验表明,客观反应率(ORR)为83.5%,完全反应率(CR)为58.8%。

阿卡拉布丁尼(Calquence)于2017年10月获得FDA批准,该制剂在二期ACE-LY-004试验中导致了81%的ORR和40%的CR率。2013年11月,Ibrutinib(Imbruvica)获得了FDA的批准,但该药物继续单独和与其他疗法联合发挥疗效。特别是,伊布替尼加维尼托克司(Venclexta)在临床试验中表现出了良好的前景,作为MCL患者的治疗方法仍在研究中。

在接受靶向肿瘤学的采访时,他是淋巴瘤科主任、约翰·泰勒癌症中心的主席和主任,讨论了BTK抑制剂在MCL患者治疗中的作用,以及根据目前在这一领域进行的临床试验,该领域的发展方向。

靶向肿瘤学:BTK抑制剂在MCL中的作用是什么

Goy:在MCL中,我们在过去十年左右取得了很大的进步。我们现在批准了6种药物,5种在美国,包括3种BTK抑制剂。第一个,伊布替尼,以60%的ORR和20%的CR被批准。CR正以17个月左右的平均DOR增加加班时间。其次是阿卡拉布替尼,ORR高达80%左右。半数患者达到CR,最近更新的DOR中值约为27个月。这真令人印象深刻。最后,zanubrutinib以84%的高ORR和接近60%的CR获得批准。DOR约为19个月。

靶向肿瘤学:在MCL治疗中,BTK抑制剂有什么惊人之处

Goy:有趣的是,它在复发/难治性MCL设置中提供了一个新的平台,我们看到了一些反应的持久性。我们看到了新疗法的影响,因为当你观察BTK抑制剂的长期随访,比如伊布替尼,我们有最长的随访时间,超过7年,现在当你把研究作为一个单一的药物,有趣的是看到如果一个病人在进入研究时有一个先前的治疗方法,他们有一个非常持久的中位PFS在33个月以上的反应与2个或更多的8个月的反应[先前的治疗方案]。我们还看到,当患者有CR时,其耐久性超过5年,这是非常令人印象深刻的。

也就是说,BTK抑制在毒性方面有点不方便,特别是来自靶外效应。房颤和出血风险高于其他2种BTK抑制剂,因为它们更具选择性,尤其是阿卡拉布丁。关于扎努布丁的选择性,我们没有很多资料,但我们也观察到了同样的毒性。否则,情况相似,但房颤和出血较少。这可能允许不同的治疗。

靶向肿瘤学:你能谈谈我们在其他设置中看到的BTK抑制剂的数据,或与其他药物联合使用的数据吗

Goy:我们没有直接比较,但这是在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中进行的。它现在提供了一个平台,我们可以在那里启动BTK抑制剂的病人,但它也提供了一个平台,我们建立在这个基础上。最令人印象深刻的数据是ibrutinib和venetoclax的灰分数据。我们发现有80%的高ORR患者RD阴性率接近40%。更令人印象深刻的是,在这项概念证明[试验]中,有4名患者在长达18个月的时间内停止治疗,没有进展。第一次,我们提供了一种新的治疗复发的环境,你可以停止治疗。我发现这是非常显著的。

这是目前正在前线进行的一些双重和三重组合的测试,看看我们如何将这种新疗法[与其他药物]结合治疗复发/难治性MCL。我们在瑞典的PHILEMON试验中发现了同样的结果,在这个人群中,CR率非常高,即使是P53阳性的患者,在这种情况下也经常如此。这为旧病复发的环境提供了新的支柱。在第一线,我认为MCL发生了重大的变化;我们倾向于认为MCL是一种表现不同的非常懒惰的疾病。这些患者的基因非常稳定,经常发生IDH变异,可以长期监测。然而,对于所有其他人来说,问题是什么是治疗,我们如何治疗他们。目前,这是基于病人是否适合剂量强化治疗,他们是否能忍受高剂量治疗。我认为这些情况已经改变了。我们通过观察高危因素对患者进行常规的p53by-NGS检测,试图看看那些具有高危分子特征的患者是否表现非常差,而不管是采用大剂量治疗还是移植治疗。他们的中位生存期通常不到1年。我们用伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗这个病人。有正在进行的试验正在确认这一点,但我们是根据MD安德森癌症中心的临床试验来做的,然后给他们一个较短的化疗疗程。

如果患者年龄较小,或者有一件有趣的事情是利妥昔单抗(rituximab,Rituxan)加苯达莫司汀和阿糖胞苷(R-BAC)作为巩固剂。我们不知道你现在是否需要化疗,目前仍在进行中。我们知道用伊布替尼和利妥昔单抗可以达到MRD阴性,这是令人印象深刻的,但你是否有可能杀死难克隆,然后你需要化疗?随着临床试验的成熟,这一点仍需在临床试验中得到回答。

BTK抑制剂也正在与BR方案联合应用,加或减伊布替尼或阿卡拉布替尼。有两个试验正在研究这个问题,其中一个已经完成,另一个正在等待结果。我们正在等待这是否是另一个平台。

靶向肿瘤学:用BTK抑制剂我们还必须克服哪些挑战

Goy:我们在ASH上看到了[数据],在CLL中有更多的数据和更长的经验,更多的组合已经被测试,在我们看到更多的病人已经变得耐药。突变是非常复杂的,但这就提出了一个平台或需要我们如何解决这个问题。有BTK抑制剂的试验,第三代药物,是可逆的BTK抑制剂,在现场结合,并已证明一些概念活动的病人谁是失败的ibrutinib。我觉得这很了不起。当我们向前推进的时候,特别是在一个具有高风险分子特征的病人身上,在与威尼斯托克的联合治疗中,我认为这将为我们提供一个治疗有限时间的平台,这将是非常重要的。