不同类型软骨霉素在骨髓纤维化进展中的治疗策略

加拿大骨髓增生性肿瘤组的一份报告概述了骨髓纤维化患者治疗失败与JAK抑制剂治疗失败的不同模式.

该报告发表在JCO肿瘤学实践杂志上,提出了每种应对方式的管理实践.

Vikas Gupta,MD

Vikas Gupta,MD

加拿大骨髓增生性肿瘤(MPN)组的一份报告概述了与JAK抑制剂治疗骨髓纤维化患者不同的治疗失败模式。该报告发表在inJCO肿瘤学实践中,提出了每种反应模式的管理方法。1

Ruxolitinib(Jakafi),一种JAK1/2抑制剂,是治疗骨髓纤维化患者的一种标准护理方法,该疗法已显示出症状的显著改善。尽管ruxolitinib的经验是众所周知的,但失败的标准定义得不太明确,而且是异构的。维卡斯古普塔,医学博士,这项研究的共同作者指出,作为不同定义的软骨神经肽失败的例子,软骨神经肽治疗的停药率和二线药物临床试验的合格标准的可变性。

Gupta等人强调,理解患者抵抗的原因或者对治疗的不耐受性和失败的模式是必要的,以便知道接下来如何治疗这些患者。他们定义了7种JAK抑制剂治疗失败的潜在模式,并为每种模式提供了一种潜在的治疗策略。

其中一种模式是次优的脾脏反应,在接受最佳剂量的JAK抑制剂治疗至少3个月后,可触及的脾肿大或持续症状性脾肿大被认为减少不到25%。脾脏反应丧失被确定为脾脏长度比患者最佳反应增加50%以上。

在本例中,作者建议回顾剂量、依从性和药物相互作用,并在可能的情况下潜在地增加柔红霉素的剂量。他们指出,一段时间后重新引入柔红霉素可能会在一小部分患者中产生新的脾脏反应。

此外,造血干细胞移植(HCT)应被视为合格患者,以克服亚优或丧失脾脏反应,持续14-18个月。其他选择包括改用非德拉替尼(Inrebic)、临床试验、挽救疗法和脾切除术。

第三种模式是贫血的发展需要输血。尽管贫血是已知的与软骨霉素相关的不良事件,96.1%的患者接受软骨霉素治疗,属于任何级别的舒适性三发性贫血,并且是进行性骨髓纤维化的已知特征,但治疗24周后需要输血的贫血可能是由于软骨霉素失败。加拿大MPN组将输血依赖性贫血定义为在ruxolitinb治疗6个月内发生的8周内至少需要4个单位的红细胞输血。接受JAK抑制治疗的输血依赖性贫血和骨髓纤维化患者的中位生存期为8个月,根据玛格丽特公主癌症中心的一项研究,建议使用3种

促红细胞生成剂来治疗贫血,只要患者对柔红霉素的治疗反应良好,并且血清促红细胞生成素水平低于500 IU/L。柔红霉素的剂量也可以在没有低促红细胞生成素水平的患者。

莫米洛替尼,一种正在开发的第二代JAK抑制剂,在SIMPLIFY 2试验中证明了减少骨髓纤维化患者输血的有效性。4在第24周,接受莫米洛替尼的患者中43%是输血无关的,而21%接受最有效的治疗(名义值=0.0012)。在整个治疗阶段,40%的莫米洛蒂尼臂患者不需要输血。然而,试验的主要终点,脾脏体积的减少,并没有在试验中得到满足。

严重血小板减少是另一种p对柔红霉素的抑制作用和剂量限制性毒性。MPN组将严重血小板减少定义为抗凝药物组血小板计数不能维持在35-50×109/L以上,未抗凝药物组血小板计数不能维持在25×109/L以上。患有骨髓纤维化和严重血小板减少的患者中位生存期为2.2年,生存期为6-9个月。研究作者建议降低柔红霉素的剂量或改用其他治疗方法。

柔红霉素的另一种疾病进展形式是向加速期或冲击期的转变,作者建议两者的治疗方法相似。这些患者的中位生存期为4-6个月,并不是所有患者都能接受HCT。

Gupta等建议这些患者使用靶向药物作为其他治疗手段参与临床试验,如强化化疗或低甲基化药物,只有有限的和暂时的疾病控制。

一小部分软骨神经肽患者可能发展为继发性恶性肿瘤,可能是由于JAK抑制剂的免疫抑制作用。在一些研究中,已经报道了多发性硬化性肾病患者用软骨霉素治疗后淋巴瘤的发展增加,并且在接受软骨霉素治疗的患者中也有非黑色素瘤皮肤癌的报道。

对发展成继发性恶性肿瘤的患者的治疗应逐案进行,但在局部发展为非黑色素瘤皮肤癌的患者中,除非该病是侵袭性或复发性的,否则通常可以继续使用软骨素治疗。软骨素治疗与感染风险相关,尤其是带状疱疹感染。在JUMP研究中,用柔红霉素治疗最常见的感染分别是带状疱疹、支气管炎和尿路感染,感染率分别为8%、6.1%和6%,对于使用预防性策略来预防接受软骨霉素治疗的骨髓纤维化患者的感染,尚无指南。普通感染通常不需要终止软骨霉素治疗,但如果感染危及生命,则应单独评估治疗效果。

当需要停止软骨霉素治疗进展时,研究作者建议缓慢减少治疗,并可能增加短期服用类固醇。在进行移植治疗的情况下,减量应在5天以上,在接受预处理治疗前有1天的等待期。

对于有高危预后系统评分的患者,在开始软骨霉素治疗前,应考虑更早地转为HCT,

指的是

Gupta V,Cerquozzi S,Foltz L等。软骨霉素治疗失败的模式及其在骨髓纤维化中的治疗:加拿大骨髓增生性肿瘤组的展望[发表于2020年3月5日在线]。JCO Oncol Pract。doi:10.1200/JOP.19.00506。Verstovsek S、Mesa RA、Gotlib J等。软骨霉素治疗骨髓纤维化的双盲安慰剂对照试验。2012年;366(9):799-807。doi:10.1056/NEJMoa1110557。Bartoszko J、Panzarella T、Lau A等。红细胞输注依赖对骨髓增生性肿瘤相关骨髓纤维化自然史的影响。2015;15(1:e151-e156)。doi:10.1016/j.clml.2015.09.001。Harrison CN、Vannucchi AM、Platzbecker U等。莫米洛替尼与先前用柔红霉素治疗的骨髓纤维化患者的最佳治疗(简化2):一项随机、开放标签的第3阶段试验。柳叶刀血液学。2018;5(2):e73-e81。doi:10.1016/S2352-3026(17)30237-5。阿里香港,格力沙默M,乐C