佐剂培溴珠单抗在FDA认可的Ⅲ期黑色素瘤中的应用

据PD-1抑制剂制造商默克公司介绍,FDA已经接受了一份补充生物制剂许可证申请,将培溴利珠单抗用作切除的高危III期黑色素瘤患者的辅助治疗.

据默克公司(Merck)称,

是一种补充生物制剂许可证申请(sBLA),用于彭布罗利珠单抗(Keytruda)作为切除的高危III期黑色素瘤患者的辅助治疗,已被FDA接受,PD-1抑制剂

的制造商,该应用得到了三期EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054试验结果的支持,在该试验中,佐剂培溴利珠单抗可将切除的高危三期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低43%。研究结果最近在2018年AACR年会上公布,并发表在《新英格兰医学杂志》上。1,2

在15个月的中位随访中,PD-1抑制剂组1年无复发生存率(RFS)为75.4%(95%CI,71.3-78.9),而PD-1抑制剂组为61.0%(95%CI,56.5-65.1),安慰剂组(HR,0.57;98.4%可信区间,0.43-0.74;P<0.0001)。无论PD-L1或rafmutation状态如何,观察RFS的益处。FDA计划在2019年2月16日之前对sBLA做出决定。

“EORTC1325/KEYNOTE-054是Keytruda的首次试验,旨在证明在佐剂环境下无复发生存益处,默克研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士在一份声明中说:“我们继续在广泛的临床开发项目中,积极地研究Keytruda在佐剂或新佐剂环境中的作用。”降低高危Ⅲ期黑色素瘤患者术后复发风险的因素。我们期待着与FDA合作对这一申请进行审查,目的是使Keytruda在治疗晚期黑色素瘤的早期患者中发挥作用,Ebbinghaus补充道:

EORTC 1325/KEYNOTE-054试验登记了1019例Ⅲ期黑色素瘤患者,他们在肿瘤完全切除后有很高的复发风险。患者有IIIA期(如果N1a,至少1个转移瘤>1 mm)、IIIB期或IIIC期(无中转meta)疾病。手术后12周内不允许对黑色素瘤进行全身治疗,随机分组。

患者每3周静脉注射200毫克培溴珠单抗(n=514)或安慰剂(n=505),共18剂(约1年),或直到疾病复发或毒性不可接受。除脑转移外,服用安慰剂且复发的患者均未被遮盖,可交叉接受培溴珠单抗治疗。此外,随机分配到彭布罗利珠单抗的患者,在完成1年的初始治疗后,复发时间超过6个月,可以重新使用彭布罗利珠单抗。

患者特征在两个手臂之间很好地平衡。在彭布罗利珠单抗组,63.0%的患者为男性,中位年龄为54岁(19-88岁)。在随机分组中,IIIA期疾病分期的细分为15.6%,IIIB期疾病分期的细分为46.1%,IIIC期疾病分期的细分为18.5%,IIIC期疾病分期的细分为1-3个阳性淋巴结,IIIC期疾病分期的细分为19.8%,IIIC期疾病分期的细分为≥4个阳性淋巴结,pembrolizumab组疾病分期的细分为83.3%,PD-L1阳性(黑素瘤评分≥2),11.5%的患者PD-L1阴性,5.3%的患者无法确定病情。至于brafstatus,40.9%有V600E或V600K突变,6.8%有另一个突变,45.3%是野生型,7.0%未知。

主要终点是总体人群和PD-L1阳性患者中的RFS。18个月的RFS率,彭布罗珠单抗组为71.4%(95%CI,66.8-75.4),安慰剂组为53.2%(95%CI,47.9-58.2)。在IIIA、IIIB或IIIC期疾病患者中观察到PD-1抑制剂对RFS的益处。PD-L1阳性组中的

,彭布罗珠单抗组的1年RFS率为77.1%(95%可信区间,72.7-80.9),而顺铂组为62.6%(95%可信区间,57.7-67.0)安慰剂组(HR,0.54;95%CI,0.42-0.69;P<0.001)。18个月的RFS率分别为74.2%和54.5%,在PD-L1阴性患者中,

,彭布罗珠单抗组1年RFS率为72.2%(95%CI,58.6-82.0),安慰剂组为52.2%(95%CI,38.2-64.5)(HR,0.47;95%CI 0.26-0.85;P=.01)。18个月的RFS率分别为60.6%和52.2%,在Brafwild型患者中,

,彭布罗珠单抗组1年的RFS率为73.0%,安慰剂组为59.7%(HR,0.64;99%CI,0.42-0.96;P=0.0039)。18个月的RFS发生率分别为66.7%和48.8%,彭布罗珠单抗组14.7%和安慰剂组3.4%出现

3-5级治疗相关不良事件(AEs)。在彭布罗利珠单抗组中,有1例因肌炎引起的治疗相关死亡。37.3%的彭布罗利珠单抗组和9.0%的安慰剂组报告了

所有级别的免疫相关不良事件。彭布罗珠单抗(23.4%vs 5.0%)的内分泌紊乱发生率较高,最常见的内分泌紊乱为甲状腺功能减退(14.3%vs 2.8%)和甲状腺功能亢进(10.2%vs 1.2%)。除1例3级甲亢外,其余2例AEs多为1级或2级。结节病的发生率也很低(1.4%对0%),所有病例均为1级或2级。在彭布罗珠单抗组和安慰剂组中,分别有7.1%和0.6%的患者出现

3/4级免疫相关不良事件。发病率大于1%的事件包括结肠炎(2.0%对0.2%)、肺炎(0.8%对0%)和肝炎(1.4%对0.2%)。

EORTC 1325试验将继续到其次要终点,无远处转移生存率和总生存率。“我们最近发现,治疗对无复发生存率的影响与干扰素阿尔法辅助治疗和伊皮利木单抗辅助治疗对高危黑色素瘤总生存率的影响密切相关,”Eggermont等人在其研究结果的首次发表中写道。“因此,

,人们可以合理地预期,我们在试验中发现的彭布罗利珠单抗对无复发生存的益处将转化为总体生存益处,除非有效的复发后治疗弥补了最初的缺点;这是一个可以通过试验的交叉设计来回答的问题等。

引用:

Egermont AMM,Blank CU,Mandala M,等。Pembrolizumab与安慰剂在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除术后的比较:EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054双盲3期试验的疗效和安全性结果。在2018年AACR年会上提交;2018年4月14-18日;伊利诺伊州芝加哥。摘要CT001。Eggermont AMM、Blank Cum、Mandala M等。佐剂培溴利珠单抗与安慰剂在切除的III期黑色素瘤中的比较【2018年4月15日在线发布】.N Engl J Med.doi:10.1056/NEJMoa1802357。”

“InBRAF600E/V阳性患者,彭布罗珠单抗组1年RFS率为72.5%,安慰剂组为58.6%(HR,0.57;99%CI,0.37-0.89;P=0.0009)。18个月的RFS率分别为69.2%和52.4%