复发性GBM患者溶瘤性脊髓灰质炎病毒的持续生存率

根据最近发表在《新英格兰医学杂志》上的第一期研究结果,重组溶瘤性脊髓灰质炎病毒PVSRIPO对复发性四级恶性胶质母细胞瘤患者的2年和3年总生存率为21%(95%CI,11%-33%).

Darell D.Bigner,医学博士,博士

Darell D.Bigner,医学博士,博士

根据新英格兰医学杂志(NEJM)最近发表的第一期研究结果,1重组溶瘤脊髓灰质炎病毒PVSRIPO的2年和3年总生存率为21%(95%CI,复发性IV级恶性胶质母细胞瘤(GBM)患者11%-33%。

根据结果,61例患者随访27.6个月后,PVSRIPO的中位OS为12.5个月(95%CI,9.9-15.2),而历史对照组为11.3个月(95%CI,9.8-12.5)。在历史对照组中,OS率持续下降超过1年,但在PVSRIPO中保持在21%的一致性,这代表了曲线上的平稳。历史组的2年手术成功率为14%,3年手术成功率为4%。

“在脊髓灰质炎病毒治疗的早期阶段[试验]的存活率,我们受到鼓励并渴望继续进行已经在进行或计划中的额外研究,”高级研究作者Darell D.Bigner,医学博士,荣誉退休杜克大学普雷斯顿·罗伯特·蒂希脑肿瘤中心主任在一份声明中说胶质母细胞瘤仍然是一种致命和毁灭性的疾病,尽管外科和放射治疗,以及新的化疗和靶向药物的进展。我们非常需要完全不同的方法。

PVSRIPO由NCI的Frederick工厂生产,由一种基因修饰的非致病型口服脊髓灰质炎病毒Sabin 1型组成。在治疗中,脊髓灰质炎病毒的内部核糖体进入位点(IRES)被人类鼻病毒2型(HRV2)的IRES所取代,消除了神经毒力。一旦给药,该疗法进入并开始在表达CD155/Necl5的细胞内复制,这是一种常见于实体瘤的癌胚细胞粘附分子。

基于早期一期研究的发现,2 2016年5月,FDA授予PVSRIPO一个突破性的疗法名称,作为一个潜在的复发性GBM患者的治疗。在此之前的数据分析中,24名接受溶瘤病毒治疗的患者的2年生存率为24%。该分析的3年操作率为8%。

“杜克大学和NCI团队在临床前工作中进行了广泛的合作,最终取得了这些临床试验结果,”NCI临床和转化研究副主任Jim Doroshow医学博士在一份声明中说这种在胶质母细胞瘤治疗中有前景的方法体现了NCI为支持新疗法的发展所做的战略投资,例如从研究发现到临床试验。

在第一阶段的研究中,61名患者接受了不同剂量的PVSRIPO治疗。通过导管直接对肿瘤进行治疗,导管通过立体定向引导植入。试验中的患者在接受PVSRIPO治疗前2周接受了脊髓灰质炎病毒免疫增强剂。

。最初9名入选患者的PVSRIPO剂量不断增加,导致炎症、癫痫发作、认知障碍和最高剂量水平的其他不良事件(AEs)。随后,病毒治疗的剂量减少,以减轻剂量扩大队列中的不良事件,选择5.0 x 107 50%的组织培养感染剂量(TCID)进行二期研究。

对所有61名入选患者进行治疗,41%为女性,主要Karnofsky表现状态(KPS)为90(69%),26%的患者KPS为80,1名患者KPS为70。总的来说,77%的患者在诊断时进行了全切除,23%的患者在接受贝伐单抗治疗前接受过全切除。74%的患者IDH1没有突变,23%的患者治疗时MGMT甲基化。对照组选择了相似的特征,全切除率(66%)较低,贝伐单抗治疗前的发生率较高在2018年3月20日数据截止时,

,8名患者(13.1%)对PVSRIPO有持久的影像学反应。在这些反应中,2名患者有完全反应(CR)。第一例CR患者在输注后70.4个月仍存活。第二例患者在PVSRIPO输注后15.1个月存活。在26个月至60个月的持续时间内,有稳定和部分反应。反应患者的

,3名患者每3周接受一次7.5 mg/kg的短疗程贝伐单抗。这些病人在分析时没有疾病。对于这些患者,目前无病生存的持续时间分别为34.1+、27.1+、15.4个月。

PVSRIPO与脑脊髓炎、脊髓灰质炎、脑膜炎或系统性自身免疫反应无关。如果存在神经性不良事件,则使用糖皮质激素来治疗局部炎症。在研究的剂量扩展部分探索的较低剂量下,

,3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)相对少见,17%有3级事件。最常见的3级trae为锥体束综合征(8%),2%的患者出现步态障碍、肌张力障碍、头痛、癫痫、困惑和妄想。

接受较低剂量的患者中,有一例可能因4级脑水肿和5级癫痫导致PVSRIPO相关死亡。这是在4.8个月时确认进展的情况下。此外,一名接受二期剂量PVSRIPO治疗的患者继续接受抗凝和贝伐单抗治疗,导致致命的颅内出血,这是由于VEGF抑制剂。

类似于许多免疫治疗,似乎有些患者由于某种原因没有反应,但如果研究报告的合著者、杜克大学神经外科医学博士安妮克·德斯贾丁斯在一份声明中说:“他们会做出反应,往往会成为长期的幸存者。”最大的问题是,我们如何才能确保每个人都作出回应?

一项二期研究目前正在招收患者,以探讨是否使用洛莫司汀治疗成人IV级恶性胶质瘤患者的PVSRIPO。该研究计划招募62名参与者,预计完成日期为2021年(NCT 02986178)。一项Ib期研究也在探索单独使用PVSRIPO治疗儿童复发性恶性胶质瘤(NCT03043391)。此外,考虑到CD155/Necl5在实体瘤中的可用性,预计将在其他类型的肿瘤中进行试验。

参考文献:

Desjardins A,Gromeier M,Herndon JE,et al。重组脊髓灰质炎病毒治疗复发性胶质母细胞瘤。Desjardins A、Sampson JH、Peters KB等。溶瘤脊髓灰质炎/鼻病毒重组物(PVSRIPO)抗复发性胶质母细胞瘤(GBM):最佳剂量测定。临床肿瘤学杂志,2015;33(suppl;abstr 2068)