分析显示与ICIs相关的心血管毒性发生率

根据2018年ASCO年会海报上的交叉试验汇总分析结果,免疫检查点抑制剂单独或联合使用与癌症患者某些心血管毒性的发病率增加有关.

Laleh Amiri Kordestani,MD

Laleh Amiri Kordestani,MD

免疫检查点抑制剂(ICIs),单独或联合使用,与癌症患者某些心血管毒性的发病率增加有关,根据2018年ASCO年会海报上的交叉试验汇总分析结果,FDA的1名

研究人员审查了59项试验(n=21664)的数据,这些试验评估了接受ICIs癌症治疗的患者的心血管不良事件(AEs)发生率。他们回顾了尼伏马布(Opdivo)和伊普利单抗(Yervoy)联合治疗以及阿替唑单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)、杜瓦卢单抗(Imfinzi)、尼伏马布和彭布罗珠单抗(Keytruda)联合治疗的试验数据。

共有1533名患者接受了联合治疗,17,072名患者接受了单一治疗,3059名患者接受了非ICI治疗。

研究者发现,与非ICI治疗相比,联合治疗的心肌炎(0.13%vs 0%)、血管炎(0.07%vs 0.03%)、缺血(1.30%vs 0.42%)、瓣膜病(0.20%vs 0.13%)的发病率更高,心律不齐(8.41%vs 5.03%),

单药治疗心律不齐(5.31%vs5.03%),心包炎(0.74%vs 0.62%)的发生率较高,缺血(0.51%vs 0.42%).

与非ICI方案相比,ICI治疗血管炎(RR,1.32;95%CI,0.16-10.51)和缺血(RR,1.35;95%CI,0.76-2.40)。

5名ICI患者死于心肌炎。

在一份针对肿瘤的书面声明中,主要作者Laleh Amiri Kordestani,MD,他说,研究人员有数据比较了联合治疗与非ICI治疗的相对风险,他们希望很快公布。

我们的结果表明,联合免疫检查点抑制剂治疗可能与某些心血管不良反应的观察发病率增加有关与ICI单药治疗相关的事件;然而,这些心血管不良事件的发生率总体上非常低,”FDA药物评估和研究中心乳腺癌小组代理副主任兼组长Amiri Kordestani写道。“临床医生应意识到心血管毒性风险增加的可能性,并对其患者进行适当的监测。”

Amiri Kordestani和她的团队收集了2018年1月1日之前提交给FDA的预期ICI试验的数据,作为初始或补充生物许可证的一部分应用。然后,他们结合心血管药物不良反应首选术语,重点是潜在的病理学,系统地分类心脏毒性的发生率。

研究者使用描述性统计来分类暴露于ICI治疗的心脏毒性的发生率,并计算治疗之间的相对风险武器。他们基于治疗前6个月的分析,以防止与治疗持续时间相关的偏见。

“随着临床试验和实际环境中使用免疫检查点抑制剂的增加,与之相关的心血管不良事件预计会增加,这两种情况都是单一疗法或联合疗法,“Amiri Kordestani治疗肿瘤。“由于这些心血管不良事件的发生率非常低,在临床试验中识别和描述这些不良事件具有挑战性。汇集和共享数据可以帮助我们更好地了解潜在的发病机制和相关的危险因素。

心血管性AEs在ICIs治疗的患者中很少见,但可能很严重。在我接受nivolumab/ipilimumab联合治疗的2名患者死亡后对百时美施贵宝公司安全数据库的分析显示,在单独或联合使用药物的患者中,药物相关的严重心肌炎事件的发生率为0.09%。在2016年发表在《新英格兰医学杂志》上的这些发现中,与单独服用nivolumab(0.27%对0.06%)的患者相比,联合用药的患者心肌炎更为频繁和严重;

研究者确定5例死亡(0.17%)与联合治疗相关,而1例(0.01%)与单一治疗相关。

此外,心脏毒性可能比目前所知的更为普遍。在2017年发表的一篇论文中,第一作者Gilda Varrichi,医学博士,意大利那不勒斯费德里科二世大学博士,和他的同事们认为,“绝大多数关于检查点抑制剂毒性的论文都低估甚至忽略了心脏毒性。”3

“尽管联合免疫检查点抑制剂在不同肿瘤患者中产生了持久的抗肿瘤反应,[与免疫相关的不良事件]近40%的患者需要中止治疗,”Varrichi等人写道。“更好地描述检查点阻滞剂的心血管毒性的实际发生率,单独和联合使用,即使不常见,也是一个主要优先事项。”

在其2017年的ICI相关毒性管理指南中,癌症免疫治疗学会也得出结论,心肌炎、心包炎,心功能不全很少见,可能发生在1%以上的患者中,并因ICI的不同而不同。然而,指南补充说,真实的发病率是未知的,并且心脏毒性可能报告不足,部分原因是在免疫治疗试验中缺乏对心脏事件的系统监测。4

“特别是心肌炎在任何临床情况下都很难诊断,但特别是在一个正在积极治疗癌症的病人身上,”第一作者Igor Puzanov,医学博士,摩根士丹利资本国际,黑素瘤主任,罗斯韦尔公园综合癌症中心肿瘤学教授,和他的同事写道。“专家的共识是对所有患者的心脏症状的发展保持高度警惕,特别是那些有心肌炎、血管炎或肌炎证据的患者。”

参考文献:

阿米里·科尔德斯塔尼L,莫斯利希J,程J,等。《免疫检查点抑制剂临床试验中的心血管不良事件:美国食品和药物管理局汇总分析》,临床肿瘤学杂志,2018;36(suppl;absr 3009)。meetinglibrary.asco.org/record/161638/abstract。Johnson DB、Balko JM、康普顿ML等。暴发性心肌炎联合免疫检查点阻断。2016年;375(18):1749-1755。doi:10.1056/NEJMoa1609214。Varrichi GI、Galdiero MR、Marone G等。免疫检查点抑制剂的心脏毒性。2017年;2(4):e000247。doi:10.1136/esmoopen-2017-000247。Puzanov I,Diab A,Abdallah K,等;癌症免疫治疗学会毒性管理工作组。管理与免疫检查点抑制剂相关的毒性:来自癌症免疫治疗学会(SITC)毒性管理工作组的一致建议。免疫疗法癌症杂志。2017年;5(1):95。doi:10.1186/s40425-017-0300-z