在mCRC中,阿替唑单抗不能显示出优于雷戈拉非尼的生存率

根据Imbraze370研究的结果,与雷戈拉非尼相比,阿替唑单抗或与二甲氧钴联用治疗难治性转移性结直肠癌的总生存率并不高.

研究结果在2018年世界胃肠道癌大会上发表.

Johanna C.Bendell,医学博士

Johanna C.Bendell,医学博士

,根据Imbraze370研究结果,与雷戈拉非尼相比,阿替唑仑单抗(Tecentriq)或联合cobimetinib(Cotellic)治疗难治性转移性结直肠癌(CRC)的总生存率(OS)均不高。这项研究的结果在2018年世界胃肠道癌大会上发表,根据在2018年世界胃肠道癌大会上发表的研究结果,

,PD-L1抑制剂阿替唑珠单抗联合MEK抑制剂二甲氧嘧啶的中位OS为8.9个月(95%CI,7.00-10.61),而多激酶抑制剂雷戈拉非尼的中位OS为8.5个月(HR,1.00;95%CI,0.73-1.38;P=.9871)。单用阿替唑仑单抗的中位OS为7.1个月(95%CI,6.05-10.05),与雷戈拉非尼(95%CI,0.83-1.71;P=0.3360)相比,危险比为1.19。

“对PD-L1免疫检查点的双重抑制和MAP激酶介导的免疫抑制可能不足以产生免疫应答,即“我们需要抗肿瘤活性,”首席研究员约翰娜C。本德尔,医学博士,首席开发官,莎拉加农研究所田纳西州肿瘤危险比为1.00表明,这种联合用药可能是有效的,但并不比雷戈拉非尼单独用药更有效。

imbraze370研究以2:1:1的比例将363名mCRC患者随机分为阿替唑仑单抗加二甲氧西林(n=183)、阿替唑仑单抗(n=90)或单药雷戈拉非尼(n=90)。大多数患者微卫星稳定(MSS;89%-93%)。微卫星不稳定(MSI)高状态患者的登记,通常预测对免疫治疗的反应,仅限于研究人群的5%,尽管实际登记人数较低,在联合组中,

,每2周静脉注射阿替唑单抗840mg,口服cobimetinib 60mg,持续21天,然后休息7天。单药阿替唑单抗每3周给药1200毫克。雷戈拉非尼以160毫克的起始剂量口服21天,休息7天。

的基线特征在手臂上相似。患者的平均年龄为56至59岁。大约一半患者的ECOG表现状态为1,其余患者的ECOG表现状态为0。三分之一的患者自确诊第一次转移后不到18个月,四分之一的患者接受了3种以上的既往治疗。34%到40%的患者为RAS野生型,34%到43%的患者在≥1%的免疫细胞上有PD-L1的表达。

两组之间无进展生存率(PFS)没有差异,Bendell指出。与雷戈拉非尼比较,PFS的危险比为1.25(95%CI,0.94-1.65)。对于阿替唑仑单抗和雷戈拉非尼,危险比为1.39(95%CI,1.00-1.94)。

联合治疗组的最佳客观反应率(ORR)为2.7%,而两个单一治疗组的最佳客观反应率(ORR)为2.2%。没有完整的答复。联合治疗、阿替唑单抗治疗和雷戈拉非尼治疗的中位缓解期分别为11.4、4.8和9.2个月。与联合治疗(23.5%)和阿替唑单抗治疗(18.9%)相比,雷戈拉非尼组中有更多患者病情稳定达6周以上(32.2%)。联合用药的疾病控制率为26.2%,单药阿替唑仑单抗为21.1%,雷戈拉非尼为34.4%,联合用药组为

,阿替唑仑单抗/cobimetinib的12个月生存率为38.5%,单用免疫治疗组为27.2%,雷戈拉非尼为36.6%。在探索性分析中,联合治疗优于单用阿替唑单抗治疗;然而,这一发现并不具有统计学意义(HR,0.81;95%可信区间,0.60-1.10)。在亚组分析中,观察到

一致的OS结果,无统计学显著差异。与雷戈拉非尼相比,PD-L1阳性组的危险比为0.80,PD-L1阴性组的危险比为1.26。对于RAS突变型肿瘤,HR为0.81,对于RAS野生型肿瘤,HR为1.39。

少数MSI高状态患者被纳入研究(N=6)。有趣的是,3名MSI高状态患者中有2名对阿替唑单抗和二甲氧钴有反应。在阿替唑单抗治疗组,3例MSI高状态患者中有1例有反应。regorafenib组中没有MSI高状态的患者。

“根据临床或生物标记亚组,包括MSS或扩展性RAS突变疾病的患者,OS在统计学上没有显著差异,”Bendell说我们确实在MSI高疾病中看到一些活性,但患者数量有限。

雷戈拉非尼的中位剂量强度为80%,而联合用药中的cobimetinib和atezolizumab的中位剂量强度分别为93%和98%,单一用药中的中位剂量强度为100%。联合用药组45%的患者出现了与治疗相关的3/4级不良事件(创伤),联合用药组10%的患者出现了与治疗相关的10%的不良事件(创伤),联合用药组49%的患者出现了与治疗相关的3/4级不良事件(创伤)雷戈拉非尼。联合治疗组2例,雷戈拉非尼组1例,5级创伤,

与雷戈拉非尼(11%)和单药阿替唑单抗(8%)相比,联合治疗组创伤更严重(26%)。AEs导致联合治疗组21%的患者停止任何治疗,单药免疫治疗组和雷戈拉非尼组分别停止4%和9%的治疗。Bendell说:

“观察cobimetinib和雷戈拉非尼的剂量强度,人们似乎正在减少雷戈拉非尼的剂量以获得耐受性。”当患者在复方阿替唑单抗组和雷戈拉非尼组中出现AEs时,停药与雷戈拉非尼组的剂量减少相比;然而,这对研究的总体结果产生影响的可能性可忽略不计。

是联合用药组中最常见的任何原因所有级别的AEs,阿替唑单抗组和雷戈拉非尼组,分别为腹泻(65%,19%,38%)、皮疹(46%,9%,24%)、恶心(37%,21%,14%)、疲劳(36%,26%,46%)、发热(33%,16%,25%)、呕吐(28%,14%,10%)、食欲下降(27%,24%,41%)、痤疮性皮炎(26%,2%,3%)和乏力(21%,13%,21%)。regorafenib组高血压(5%,4%,31%),体重下降(4%,8%,21%),掌跖红觉异常(2%,1%,53%)和发音困难(0%,1%,24%)显著高于regorafenib组。目前正在进行研究中的广泛生物标记物评估,包括基因表达分析。本德尔指出,这些将在未来的会议上提出。

“我们不能放弃将冷肿瘤转化为热肿瘤的可能性,以使微卫星稳定的患者对不同的免疫疗法产生反应,”她总结道目前仍在临床试验中的各种组合,较新的免疫治疗药物和不同的靶向药物与免疫治疗相结合,有望为这些患者显示出更有希望的结果和更好的结果。

参考文献:

Bendell J,Ciardiello F,Tabernero J,等。Imbraze370的疗效和安全性结果,一项比较阿替唑单抗和阿替唑单抗与雷戈拉非尼治疗难治性转移性结直肠癌的随机III期研究。Ann Oncol,2018;29(suppl 5;Abst LBA-004)