专家详细说明了PARP抑制剂在2例BRCA突变型卵巢癌中的重要性

Shannon Westin,医学博士,MPH,最近解释了她在治疗卵巢癌患者时所做的治疗考虑和决定.

威斯汀解释了她的治疗决定,在一个有针对性的肿瘤学现场病例为基础的同行观点的演示基于2个案例的场景.

Shannon Westin,MD,MPH

Shannon Westin,MD,MPH

Shannon Westin,MD,MPH,最近解释了她在治疗卵巢癌患者时所做的治疗考虑和决定。威斯汀,妇科肿瘤和生殖医学系副教授,德克萨斯大学安德森癌症中心早期药物开发主任,在一次有针对性的肿瘤学基于病例的同侪观点陈述中,解释了她基于2个病例场景的治疗决定。

病例1

2017年1月

一名69岁的高加索妇女气促地出现在急诊室。她过去的病史表明她患有轻度高血压和糖尿病、药物治疗和病态肥胖。体格检查显示有大量腹水,

胸部CT血管造影显示双侧大量肺积液,但无肺血栓栓塞。腹部和骨盆的CT表现为腹膜癌和双侧肿块。实验室检查发现ca125525u/mL。胸腔穿刺(1500cc);细胞学检查显示高级别腺癌和穿刺(4500cc);细胞学检查显示高级别腺癌。大网膜活检显示为高级别浆液性癌。p53、PAX 8、WTI和CK7标记均为阳性,brca1/2为野生型。

靶向肿瘤:该患者有哪些治疗选择

我的第一个想法是,这是卵巢癌或腹膜癌的典型表现。对于这样的病人,我们一直试图确定的第一个问题是,我们应该先去做细胞减少手术吗?或者,我们应该进行新辅助化疗吗?

您可以通过多种方式做出决定。当然,对这个病人来说,要考虑的一些事情是双侧肺积液的存在,这会使病人很难揭穿。所以新辅助化疗是一个合理的选择。另一种选择是进行腹腔镜检查,利用已验证的评分来确定是否有能力最佳地揭穿病人,然后根据手术结果决定新辅助化疗还是原发性细胞减少性手术。

靶向肿瘤学:在这种情况下如何使用辅助化疗设置?”

如果我们决定进行新辅助治疗,静脉注射紫杉醇/卡铂是合理的。可以每3周给一次,或者以剂量密集的方式给药。理想情况下,患者将继续接受一个最佳的细胞减少手术,然后在手术后继续辅助化疗。

靶向肿瘤:你通常什么时候测试brca1/2突变状态

生殖系检测的建议是在诊断时对患者进行检测。一旦你知道你有一个高级别的卵巢癌,这个病人就应该接受基因brca1/2突变的检测。

靶向肿瘤:你检测肿瘤中的体细胞突变吗

这个测试在什么时候进行比较有争议。它现在被用来治疗卵巢癌。在病人复发之前,我们通常不会检测肿瘤中的体细胞突变。随着新的药物越来越先进,预先测试体细胞突变可能是谨慎的。我们热切期待PARP抑制剂维持试验的结果。也许将来,我们会想早点做测试。在这一点上,根据我们所知道的,我们不使用这些数据,直到复发设置。

患者接受了不完全细胞减少的去毛刺手术。她作为卡铂/紫杉醇加贝伐西临床试验的一部分接受治疗zumab(Avastin)随后进行贝伐单抗持续维护。

2018年4月

15个月后,患者出现严重腹胀和疲劳。影像学显示腹腔内多灶复发。她的CA 125升高到322u/mL,ECOG表现状态为1。

她开始服用卡铂/多西他赛(Taxotere),6个疗程后,她对治疗大量残留疾病有部分反应。然后,她开始使用rucaparib(Rubraca)维持治疗,600毫克,每天两次(BID)。她的血红蛋白下降到7.2 g/dL;在治疗中断的情况下进行管理,然后将剂量减少到500 mg rucaparib。

靶向肿瘤学:您对患者对一线治疗的反应如何

我们正开始远离铂敏感和铂电阻。但可以肯定的是,她15个月的无铂间隔是一个积极的预后标志,表明肿瘤对铂再次敏感。

靶向肿瘤:使用维持治疗的基本原理是什么

的基本原理是潜在地提高无进展生存率(PFS)并防止复发。此外,这将使患者有时间从白金治疗。我想我们知道,无论病人的肿瘤是否是brcamutat,PARP抑制剂的维持都是有效的。有一个潜在的疗效差异,基于是否存在突变与同源或联合功能障碍与完全野生型患者。但是,在所有3个在维持治疗中使用PARP抑制剂的试验中仍然有益处。

靶向肿瘤学:哪个试验支持在维持治疗中使用PARP抑制剂rucaparib?”

ARIEL III研究是一项随机的III期试验,允许任何患者有高级别浆液性或高级别子宫内膜样型卵巢、腹膜,或输卵管癌,是敏感的最新铂,特别是有某种形式的治疗反应,以及正常化的钙125.1

的患者比随机2:1的rucaparib维持治疗600毫克BID或安慰剂。他们确实根据eitherBRCA1/2或非brca同源或结合基因的突变建立了分层。他们还根据对最新铂的反应以及无铂间隔进行分层。

重要的是,他们做了一个逐步下降的分析。他们一开始只是分析了这些数据。然后,他们转入所谓的同源重组缺陷(HRD)队列,其中包括种系或体细胞突变,以及那些根据杂合性评分丢失而被认为同源或组合缺陷的肿瘤。

主要终点是PFS。所有组的PFS都有显著性差异,任何一个有rucaparib的组的PFS都有改善。brca突变组PFS与HRD阳性组差异最大,前者有11个月的PFS优势,后者有8个月的优势,后者有5个月的优势。在所有的实验组中,最有针对性的实验组的疗效差异是brca突变组,但是HRD和非HRD肿瘤仍然有益处。

有针对性的肿瘤学:是否有毒性问题需要考虑这些是口服制剂。所以,你可以看到胃肠道毒性,血液毒性,比如贫血,血小板减少和中性粒细胞减少。对每一种PARP抑制剂都有其他更特异的毒性。我们可以看到一些PARP抑制剂引起了升高和肌酐。一些原因引起转氨酶升高你在那儿。我认为它们可能仍然有效,但这将取决于抗PARP的机制和PARP治疗后有关PARP的不断增长的信息。现在说还为时过早。

病例2

2013年3月

一名49岁的非裔美国妇女向她的初级保健医生提出腹胀的投诉。她的既往病史为慢性乙型肝炎感染和轻度高血压。她的家族史显示,母亲在59岁时死于乳腺癌,她母亲身边的表妹在65岁时死于卵巢癌。

A CT显示腹水和双侧8厘米附件肿块。她接受了285u/mL的CA 125剖腹探查术,随后进行了大网膜切除术、双侧输卵管卵巢切除术、盆腔淋巴结清扫术、阑尾切除术和盆腔结节切除术。未发现严重残留病(R0),生殖系分子检测显示ABRCA1改变。

她的病理证实高级别上皮性卵巢癌累及大网膜、双侧卵巢,以及3个微转移淋巴结。

靶向肿瘤:这个病人复发的风险是多少

虽有微转移淋巴结,但仍有大网膜受累。你会感觉到网膜很庞大,尽管我们没有这个细节。所以,如果她患有巨大的III期卵巢癌,她估计大约有60%到70%,甚至可能高达80%的复发率。

如果大网膜只是像淋巴结一样的微转移,那么我们可能有50%到60%的复发风险。但这仍然很高。

靶向肿瘤学:你会为这个病人安排额外的分子检测吗

现在,我们有germlineBRCAmutation状态。这是很合理的。如前所述,肿瘤的体细胞检测有多种选择。但一般情况下,我们不会追求,直到反复设置。当你有事情要做的时候,你就会想这么做。在未来,我们可能会有更多针对性的治疗选择,我们希望能更早地进行测试。现在,我们不会下令,直到病人复发。

肿瘤靶向治疗:她的治疗选择是什么

您将再次查看标准护理,它是卡铂和紫杉醇的组合。你可以选择每3周静脉注射一次或者给药。还有一种选择是腹腔注射。您需要与患者讨论全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的潜在益处,以及这些选项之间的毒性差异。

现在,有机会在前期设置中添加贝伐单抗,既有化疗,也有贝伐单抗的维护。所以,这肯定是可以提供给病人的,你可以和她讨论所有这些细节。

靶向肿瘤:你会给这个病人推荐什么

您可以为该患者提供自助餐。数据表明,它们中的大多数是非常相似的。你需要深入了解她愿意做什么,她愿意做的时间表,她愿意承担的毒性风险,如果她想潜在地获得维持治疗,并愿意在治疗结束后继续进行。一般来说,

,在我们的研究所,对于一个没有严重残留疾病的患者,我们会与他们详细讨论腹腔内化疗,这将是我将与她讨论的内容,而不是参与临床试验。

靶向肿瘤学:她是否应该是否考虑进行新辅助治疗?”正如我们在案例1中所讨论的,有很多不同的方法可以尝试确定您是否可以最佳地消除患者的障碍。这个病人没有严重的残留疾病,所以手术似乎是她正确的选择。根据病例中的信息,没有什么可以促使我提前进行新辅助治疗,但我可能已经做了腹腔镜检查,以评估和确定我是否真的能使该患者没有严重的残余疾病。

她接受了静脉注射/腹腔注射紫杉醇/顺铂的治疗。完成后,她的CA 125降至14.2,没有疾病的临床证据。18个月后,

于2015年9月

,常规随访显示,她的CA 125再次上升到203u/mL。淋巴结疾病和癌病是在影像学上发现的。

靶向肿瘤学:进展后的治疗选择是什么正如我们在病例1中所讨论的,如果有1个或2个病灶,并且您认为您可以最佳地去除患者的病灶,一般会考虑手术。这个病人被发现患有癌症和多个疾病部位,所以我不赞成在这种情况下进行手术。

相反,我更喜欢使用我们提到的1种组合进行铂基治疗。我也会考虑贝伐单抗的潜力。但是,我们知道她是个小女孩。现在,当我们为所谓的铂敏感复发性疾病选择治疗方案时,你必须考虑到你有可能为患者提供什么样的维护服务。我会从一开始就和这个病人讨论PARP抑制剂的维护。如果她有兴趣这样做,我会给她用铂基双打治疗,目的是让她过渡到PARP抑制剂维持治疗。

她用吉西他滨/卡铂治疗6个周期。她的CA 125为11.3,临床上没有疾病迹象。

靶向肿瘤:目前该患者的治疗方案是什么采用吉西他滨/卡铂治疗。她接受了6个周期的治疗,并得到了另一个临床完全缓解,CA 125为11.3。希望你已经和病人讨论过她的选择。她当然不能继续观察下去,观察是一种选择。但是,现在有这么多的维护策略可供使用,无论是FDA批准的,还是在这个设置中指出的。我们很难不给她提供什么,除非她病得很重,不想服用任何其他药物。

靶向肿瘤学:在这种情况下,您可能会推荐什么

我会根据PFS的显著优势为她提供PARP抑制剂维护,特别是在brca突变群体中。

引用:

Coleman RL,Oza AM,Lorusso D,et al。铂治疗后复发性卵巢癌的Rucaparib维持治疗(ARIEL3):一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。柳叶刀。2017;390(10106):1949-196 doi:10.1016/SO140-6736(17)32440-6。Coleman RL、Brady MF、Herzog TJ等。贝伐单抗和紫杉醇卡铂化疗和二次细胞减少术I复发性铂敏感卵巢癌(NRG肿瘤学/妇科肿瘤学组研究GOG-0213):一项多中心、开放标签、随机、III期试验。柳叶刀肿瘤学。2017年;18(6):779-791。doi:10.1016/S1470-20245(17)30276-6。Sandro P、Domenica L、Florence J等。含贝伐单抗一线治疗后复发的铂敏感卵巢癌患者的化疗加或减贝伐单抗:随机III期试验MITO16B芒果OV2B-ENGOT OV17.J临床肿瘤学。2018;36(补充;第5506条)