Richard Kim，医学博士，最近分享了他在治疗肝细胞癌和结直肠癌患者时的治疗考虑和决定.
Kim解释了他的治疗决定是基于2个胃肠道病例在一个有针对性的肿瘤学基于病例的同侪观点项目中的情景.
Richard Kim，医学博士
Richard Kim，医学博士
Richard Kim，医学博士，最近分享了他在治疗肝细胞癌和结直肠癌患者时的治疗考虑和决策。Kim，南佛罗里达大学医学院肿瘤学副教授，Moffitt癌症中心胃肠肿瘤科肿瘤学家，解释了他基于2个胃肠道病例的治疗决定，在一个有针对性的肿瘤学基于病例的同伴透视计划中。
病例1
2016年2月
一名53岁的白人男子，之前未接受结肠镜检查主治直肠出血和腹部压痛的医生。他过去的病史显示高血压，用β受体阻滞剂可以很好地控制。家族史显示他的母亲死于乳腺癌。
结肠镜下活检显示右结肠有溃疡性非梗阻性肿块。病理结果证实为低分化腺癌。分子检测表明，he突变，微卫星稳定。腹部、骨盆和胸部的CT显示有多个肝脏病变和右肺下叶的一个大结节。他被诊断为右半结肠转移性腺癌；T4N0M1。
在确定该患者的全身治疗时，您考虑哪些因素
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当我们治疗一个IV期结肠癌患者时，我们会考虑多种因素，包括突变谱，肿瘤的侧面，即左与右，以及治疗的目的。这个病人的治疗目标是姑息性的，而不是治愈性的。我们还会观察患者的表现状态，看患者是否能够在需要时耐受更为激进的化疗。
患者是否应该进行额外的基因检测
”
现在作为标准实践，我们测试forKRAS、NRAS和braf。我们还测试失配修复（MMR）的状态。越来越多的，我们正在测试2个突变，有两个原因。首先，her2阳性的患者在以后的治疗中往往对表皮生长因子受体（EGFR）药物耐药。现在，已经有了针对结肠癌患者的试验，这些患者中有2个是阳性的。
最近，有更多的数据表明，大约1%的结肠癌患者也会有原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合。因此，我们经常会将组织发送到基础测试，以对多个基因进行分析，希望我们能赶上1%的Trk融合患者。“KDSPE”“KDSPs”“KDSPE”“KDSPs”，这个病人的基因突变有什么意义？
如果某人被brafmutated，它会告诉我们一些事情。首先，这些病人的预后往往要差得多。其次，他们往往对EGFR药物更具耐药性。第三，现在有一些试验已经在brafMutation患者中联合BRAF抑制物和EGFR抑制物，表明这种联合可能有疗效。
因为brafMutation患者预后较差，我们倾向于给予更积极的治疗。这一理论基础是基于对叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）和贝伐单抗（Avastin）的部落研究。只要病人有一个很好的表现状态，这就是我们倾向于做的。
他的右侧肿瘤（相对于左侧肿瘤）对生物治疗的反应有什么意义
”
我认为侧面性是预后因素。右侧肿瘤患者往往比左侧肿瘤患者表现更差。现在，基于多个三期研究，FIRE-3研究和CALGB/SWOG 80405研究，我们知道右侧肿瘤的患者，即使他们是eRASwild型，对EGFR药物无反应。因此，对于右侧肿瘤，贝伐单抗很可能被使用。
对另一侧，左侧肿瘤，则是比较有争议的一种。有研究表明，与血管内皮生长因子（VEGF）药物（如贝伐单抗）相比，EGFR药物在左侧肿瘤中的应用对总生存率（OS）有好处。然而，CALGB/SWOG 8045的研究表明，尽管使用EGFR药物与VEGF药物相比，OS有轻微的改善，但OS的最大益处只有1到2个月。1
如果你看一下国家综合癌症网络（NCCN）关于左侧肿瘤的指南，他们给你选择使用EGFR抑制剂或VEGF抑制剂。但是如果你看一下欧洲肿瘤学会（ESMO）的指南，对于左侧肿瘤（allRASwild型），他们建议给化疗加上一种EGFR抑制剂而不是一种VEGF抑制剂。
应该考虑手术或肝脏导向的方式吗
此时，有三期研究正在进行随机手术加或减化疗，看取出原发性化疗是否有区别。在数据出来之前，我认为除非病人有症状，否则不应该做手术。
就肝脏定向方式而言，有两个三期研究着眼于放射性栓塞（钇-90；钇-90）加化疗与单纯化疗。不幸的是，这些研究表明，在化疗中加入Y-90对OS没有好处。事实上，这种组合的毒性更大。因此，至少在一线治疗中，应避免肝导向治疗。
患者开始服用FOLFOXIRI和bevacizumab；在治疗2级中性粒细胞减少症后，治疗耐受性良好。三个月后，他的第二次随访显示，两个肝脏病变减少了35%，肺部病变稳定。他继续使用FOLFOXIRI加贝伐单抗治疗6个月，然后发展为1级神经病变，因此他改用叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）加贝伐单抗。
2017年1月
患者在放射和生化方面表现良好。但11个月后，他出现间歇性呼吸短促；他继续正常活动。后来的影像学检查显示一个新的3毫米的肺部病变，胸膜病变增大，肝脏病变稳定。他的心电图表现状态为1。
患者服用FOLFOXIRI加贝伐单抗后，有哪些治疗选择正如我之前所说的，脑突变患者很可能对EGFR药物没有反应。所以，那是一种目前我可能不会使用的药物。有一个使用BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的SWOG试验，这是我将采取的路线。这项研究还增加了伊立替康的化疗，还有
另外，还有两种口服药丸，都是经FDA批准的难治性药物。第一种是雷戈拉非尼（Stivarga），它是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以阻断分子途径。还有一种口服避孕药叫三氟尿苷/替吡拉西（TAS-102；Lonsurf），这是一种细胞毒性化疗，在难治性环境中也被批准。没有直接的研究，所以很难确定雷戈拉非尼是否优于TAS-102；但是，我们清楚地知道，毒性曲线非常不同。
雷戈拉非尼和TAS-102的毒性曲线有何不同
”
与雷戈拉非尼合用，有更多的手足/皮肤反应、疲劳和腹泻。另一方面，与TAS-102相关的主要毒性是血液学。在与患者讨论了侧貌差异后，我认为可以选择雷戈拉非尼或
常规随访影像显示肝脏有一个2.3cm的新病变。胸部CT显示左肺上叶有3个小病灶（<1cm）。患者开始服用索拉非尼200mg，每日两次，治疗一级腹泻后耐受性良好。
在决定何时开始使用索拉非尼治疗时，您考虑哪些因素
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“【索拉非尼】患者是一个很好的候选者，因为他有一个非常好的综合性肝功能与Child Pugh a肝硬化。此外，他还具有良好的性能状态，并且[没有]与sorafenib相矛盾。
lenvatinib（Lenvima）的可用性如何改变您的方法
”
最近的REFLECT研究，是一项比较lenvatinib和sorafenib的非劣效性研究，达到了终点。3结论是lenvatinib对sorafenib不劣效。Lenvatinib还没有被批准，但它已经提交给FDA，希望在未来的1到2个月内，我们将听到它是否在一线得到批准。
这是一个有趣的研究，这是一个一线研究，即使在操作系统上没有差异，在有效率和无进展生存率（PFS），与索拉非尼相比，有利于lenvatinib臂。然而，这并没有导致操作系统的改进。原因尚不清楚。
lenvatinib和sorafenib的毒性谱有什么不同Kdspe
Lenvatinib与sorafenib患者相比，前者在高血压时的毒性更大，后者在手足/皮肤反应方面的问题更多。“Kdspe
”管理这些毒性的实用策略是什么
”
使用lenvatinib，我们将每周或每两周监视一次。我们会看到病人回来，开始服用抗高血压药物，或者继续服用病人已经服用的药物。从我们使用其他血管内皮生长因子药物的经验来看，我们知道如何处理这个问题。索拉非尼的
，大多数证据都是传闻。我们可以用面霜来滋润皮肤。如果患者出现3级手/脚/皮肤反应，我们会持有药物并进行相应的修改。但是，关键是我们需要积极主动地管理索拉非尼的患者。我倾向于每周一次或每两周，至少在头6周，只为了确保毒性不会失控。
2017年4月
患者抱怨疲劳加剧。CT扫描显示肺结节有新的病变。他有一个ECOG表现状态1和他的天冬氨酸转氨酶增加到>10000 U/L。
病人进展后有什么治疗选择几年前，除了临床试验之外，没有什么可以提供给病人的。现在，我们有两种药物是FDA批准的。一个是雷戈拉非尼，这是一个TKI是非常相似的索拉非尼。这种药物是根据大的第三阶段的研究批准的。第二种是检查点抑制剂nivolumab，它是根据CheckMate 040研究批准的。这是一项第二阶段的arm研究，显示有15%到20%的应答率，但这些应答似乎非常持久。4基于此，FDA在二线环境下批准了该研究。
您使用哪种药物
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这两种药物的毒性特征是完全不同的。有资格参加RESORCE研究的患者必须每天耐受400毫克索拉非尼才能进行研究。另一方面，Nivolumab是一种检查点抑制剂，作为单一药物，它的耐受性非常好。即使我们确实听说过一些与免疫相关的不良事件，如果患者有稳定的疾病，那么
拉非尼，我觉得和雷戈拉非尼在一起很有意义。然而，如果病人在索拉非尼上进展很快或不能忍受，nivolumab也是一个很好的答案。这里的关键是nivolumab并不适用于所有人。但是，如果它有效，它可以工作很长一段时间。
cabozantinib（Cabometyx）的可用性如何影响您的实践
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“”Cabozantinib是另一个TKI。在2018年胃肠道癌症研讨会上，有一项试验表明，口服避孕药和全氟辛烷磺酸（与卡波坦尼合用）有益处。在那次试验中，他们包括二线和三线病人。所以，卡波坦尼布可能是我们可以使用的第三行。
第二行的好处似乎比第三行大得多。但是你如何区分卡波坦尼布和雷戈拉非尼是个问号。至少从所提供的数据来看，卡波坦尼似乎比雷戈拉非尼更具毒性。这两项研究中的病人有点不同，所以我不想比较苹果和橘子。但是，对病人有更多的选择是好的。随着卡波坦尼的数据成熟，希望我们能看到长期的反应。
患者开始服用雷戈拉非尼160毫克。他后来抱怨间歇性腹泻。
在晚期肝癌患者中，你如何处理雷戈拉非尼的毒性
”
这里的关键是大多数不良事件发生在6周内。因此，我们必须每周或每两周看一次病人，以控制毒性，包括腹泻、手足/皮肤反应、皮疹和疲劳，并相应地进行治疗。不幸的是，我们没有像结肠癌的ReDOS研究那样的数据，在那里我们的剂量会增加。我不能建议肝癌患者[剂量增加]
如果患者对索拉非尼耐受性差怎么办
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我认为这个问题的答案是2倍的：nivolumab或卡波坦尼布。在卡博扎尼布的研究中，对索拉非尼不耐受的患者也被允许参与研究。我认为如果病人对索拉非尼耐受性差，这些就是你的选择。
当进一步的疾病发展时，这个病人有什么选择
”
我认为这里的关键是排序。关键是，如果病人足够健康，他们应该能够得到所有的药物。但是管理这个病人的正确顺序是什么？这将是未来试验中应该回答的关键问题。
参考文献：
Venook AP，Niedzwiecki D，Innocenti F，et al。原发性（1º；）肿瘤位置对转移性结直肠癌（mCRC）患者总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的影响：CALGB/SWOG 80405分析（Alliance），临床肿瘤学杂志，2016；34（suppl；absr 3504）。Bekaii Saab TS、Ou FS、Anderson DM等。雷戈拉非尼剂量优化研究（ReDOS）：评价雷戈拉非尼治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）剂量策略的随机II期试验累积网络研究。临床肿瘤学杂志。2018年；36（补充4；第611条）。Kudo M、Finn RS、Qin S等。Lenvatinib与sorafenib在不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的比较：一项随机III期非劣效性试验。柳叶刀。2018年；391（10126）：1163-1173。doi:10.1016/S0140-6736（18）30207-1。El Khoueiry AB、Sangro B、Yau T等。局部晚期肝细胞癌患者的Nivolumab（CheckMate 040）：一项开放性、非对照性、I/II期剂量递增和扩大试验。柳叶刀。2017年；389（10088）：2492-2502。doi:10.1016/S0140-6736（17）31046-2
