alk+NSCLC患者经alk-tki治疗后不可避免地出现耐药性,这可能与alk基因的re点突变有关。在第二代alk-tki治疗后,alk激酶结构域的耐药突变比例会更高。这类耐药属于ALK依赖性耐药。
阿伦替尼/安萨扎的优点是,与其他第二代alk-tki相比,它更有可能在耐药后继续使用靶向治疗。置换alk-tki后,患者仍能得到有效治疗。另一种耐药机制是alk-tki获得性耐药,,两项III期随机对照试验(RCT)显示阿普斯特(30mgbid)治疗16周对银屑病皮损包括头皮和甲损害的疗效显著优于安慰剂。一项III期RCT显示阿普斯特(20或30mgbid)治疗16周对PsA的疗效显著优于安慰剂。阿普斯特的常见不良反应有腹泻(17.8%)、恶心(16.6%)和上呼吸道感染(8.4%),其发生率与安慰剂组相似,未观察到显著的实验室指标异常。阿普斯特的优势在于对银屑病和PsA均有效,不增加结核的风险,无需进行实验室监测,但还应在长期观察性研究进一步确立本品的安全性特征。,即非alk依赖性耐药。
其机制之一是激活细胞内旁路。如果这种耐药性可以靶向治疗,首选靶向治疗,如EGFR/met/BRAF/ros1等靶向药物。如果PD-L1大于1%,则可使用阿替唑单抗(atezo)和其他单一免疫药物。
如果PD-L1不可用,可以使用二线免疫疗法。常用的升级治疗方案有:化疗+贝伐单抗(Bev)-阿替唑+化疗-阿替唑+化疗+贝伐单抗。当耐药机制属于组织学和表型改变时,可选择对症治疗或联合治疗。
可见,在二来替尼一线治疗后,患者仍有非常充分的治疗选择。耐药性不应成为ALK+NSCLC患者一线使用阿伦替尼的障碍。
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