帕佐帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,适用于晚期肾癌的治疗。【剂量及给药方法】每日口服800mg,不含食物(饭前1小时或饭后2小时以上)。基础中度肝损伤每天口服200mg。
不推荐用于严重肝损伤患者。【剂型规格】200mg片剂。【作用机制】帕佐帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、诱导T细胞激酶(ITK)的白细胞介素-2受体之一,白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-fms)是一种多酪氨酸激酶抑制剂。
在体外,帕佐帕尼可抑制配体诱导的VEGFR-2、kit和PDGFR受体的自磷酸化,在体内,帕佐帕尼可抑制VEGF诱导的小鼠肺VEGFR-2磷酸化,抑制小鼠模型血管生成,抑制小鼠移植瘤生长。[药代动力学]帕佐帕尼的QT延长电位作为失控的一部分进行评估。晚期癌症患者的开放、递增剂量研究。
63名患者接受帕佐帕尼,剂量为50至2000毫克/天。通过收集第1天和第8、15和22天单次给药前的心电图,评价帕佐帕尼对QTc间期的影响。63例患者中有2例QTCF>500毫秒,3例QTCF>60毫秒。
吸收:帕佐帕尼口服,给药后2-4小时达到峰值浓度。每天800毫克给药后,几何平均AUC和Cmax分别为1037和58.1克/毫升(相当于132米)。当帕佐帕尼超过800毫克时,,肺癌患者中,百分之八十到百分之八十五的患者都是非小细胞肺癌(NSCLC)。其中,首次就诊就查出伴有脑转移的非小细胞肺癌患者又占了10%-20%,而在整个非小细胞肺癌患者群体中,脑转移的发生率也是很高的,人数占比达到了40%-55%。很多ALK抑制剂对于ALK阳性的NSCLC治疗的效果非常不错,如色瑞替尼。色瑞替尼是第二代ALK抑制剂,与克唑替尼相同,可以治疗ALK阳性肺癌,且效果良好。,AUC或Cmax没有持续增加。
与全片相比,AUC(0-72)和Cmax增加46%,Tmax增加约2倍,Tmax缩短约2小时。这些结果表明,与帕佐帕尼相比,填塞剂的生物利用度和吸收率都有所提高。因此,维生素片不应捣碎,因为这可能增加暴露。
当与食物一起服用时,帕佐帕尼的全身暴露增加。帕佐帕尼和高脂或低脂膳食给药导致AUC和Cmax增加约2倍。因此,帕佐帕尼应至少在餐前1小时或餐后2小时给药[见给药方法的剂量和分布:帕佐帕尼在体内与人血浆蛋白结合大于99%,在10-100 g/ml范围内不存在浓度依赖性,帕佐帕尼是P-糖蛋白(PGP)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。
代谢:体外研究证实帕佐帕尼可继发于CYP3A4代谢、CYP1A2和cyp2c8。消除:帕佐帕尼的平均半衰期为推荐剂量800毫克后30.9小时。主要通过粪便排出,肾脏排出量占剂量的4%以下。
[注]1)血清转氨酶升高,胆红素升高。发生了严重的致命性肝药性。治疗前后定期检测肝脏化学成分。
2) 观察QT间期延长和室性心动过速。高风险QT间期延长的患者应谨慎。应考虑心电图和电解质监测。
3) 据报道有致命的出血。过去6个月内,没有对有咯血史、脑出血史或临床上有明显胃肠道出血史的患者进行过维生素E的研究,因此不应在这些患者中使用。4) 观察动脉血栓事件和可能的死亡。
对这些事件风险增加的患者要小心。5) 胃肠道穿孔或瘘。发生致命穿孔。
患者慎用
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