了解丙肝的症状对丙肝的治疗非常重要
丙肝的危害很大,而在现实生活中很多人因为对丙肝症状不了解,导致疾病进展为肝硬化,甚至是肝癌。此外,还给身边人的健康造成隐患,可谓是贻害无穷,因此大家一定要清楚 丙肝的症状 ,同时要关注丙肝的治疗方法。临床中,丙肝可分为急性丙肝和慢性丙肝
针对ALK基因的敏感突变,ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs)具有确凿疗效。中国食品与药品管理总局批准用于ALK突变的首个ALK-TKIs是crizotinib。所以,以下将以crizotinib为线索,对世界范围内临床正在使用及处于探索阶段的AKI-TKIs展开综述。
克唑替尼是一种针对ALK、c-MET、ROS1的酪氨酸激酶三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂,通过减少ALK激酶磷酸化,阻断下游信号异常活化,进而抑制肿瘤细胞的增殖。目前临床上针对NSCLC的一线化疗方案是以铂类药物为基础的化疗方案,但其效果不理想,总生存期(overall survival,OS)中位数仅7.4~9.9个月;对于接受二线化疗方案治疗的患者,其无进展生存期(progression-free survival,PFS)中位数仅2.2~2.9个月。
Alice T. Shaw等对347名先前接受过一次铂类药物治疗、具有局部进展或远处转移的ALK阳性NSCLC患者进行了crizotinib与二线化疗药物的非盲对照试验。结果证明,crizotinib对于有化疗经过、ALK阳性的NSCLC患者临床疗效优于标准化疗方案,crizotinib组患者PFS中位数为7.7个月,化疗组则为3.0个月。多项关于crizotinib与标准化疗的对照试验均证实,crizotinib对提高局部进展或远处转移的ALK阳性NSCLC患者的PFS具有显著优势,具体结果见表。
Benjamin J. Solomon的研究证明,经crizotinib治疗的73%的患者在经过平均10.9个月后,出现疾病进展。crizotinib耐药机制具体如下。ALK基因继发突变所致耐药:继发突变位点如T1151ins,L1152R,C1156Y,L1196M,S1206Y,G1269A等影响了ALK蛋白的α螺旋、β片层及P环,阻止了crizotinib与ALK激酶结构域的结合,导致耐药。
信号传导途径旁路激活所致耐药:多项研究发现了在ALK耐药NSCLC患者肿瘤细胞中,存在除ALK依赖途径之外的信号通路的激活,如:EGFR,KRAS,cKIT等。自噬作用:肿瘤细胞通过自噬作用,降解自身成分提供能量,进而维持肿瘤细胞存活。Crizotinib可以促使肿瘤细胞自噬作用发生,使肿瘤细胞对crizotinib敏感性下降,使用自噬抑制剂可以增强肿瘤细胞对crizotinib敏感性。
肿瘤异质性所致耐药:肿瘤突变基因的多样性及ALK基因拷贝扩增数的不同形成患者对crizotinib敏感性的差异。新发现的耐药位点:Viola W.Zhu发现了一例经crizotinib和ceritinib治疗后出现进展的ALK阳性NSCLC患者,出现了新型ALK基因突变,即T1151K突变。
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