了解丙肝的症状对丙肝的治疗非常重要

　　丙肝的危害很大，而在现实生活中很多人因为对丙肝症状不了解，导致疾病进展为肝硬化，甚至是肝癌。此外，还给身边人的健康造成隐患，可谓是贻害无穷，因此大家一定要清楚 丙肝的症状 ，同时要关注丙肝的治疗方法。临床中，丙肝可分为急性丙肝和慢性丙肝

　　针对ALK基因的敏感突变，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）具有确凿疗效。中国食品与药品管理总局批准用于ALK突变的首个ALK-TKIs是crizotinib。所以，以下将以crizotinib为线索，对世界范围内临床正在使用及处于探索阶段的AKI-TKIs展开综述。

　　克唑替尼是一种针对ALK、c-MET、ROS1的酪氨酸激酶三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，通过减少ALK激酶磷酸化，阻断下游信号异常活化，进而抑制肿瘤细胞的增殖。目前临床上针对NSCLC的一线化疗方案是以铂类药物为基础的化疗方案，但其效果不理想，总生存期（overall survival，OS）中位数仅7.4~9.9个月；对于接受二线化疗方案治疗的患者，其无进展生存期(progression-free survival，PFS)中位数仅2.2~2.9个月。

　　Alice T. Shaw等对347名先前接受过一次铂类药物治疗、具有局部进展或远处转移的ALK阳性NSCLC患者进行了crizotinib与二线化疗药物的非盲对照试验。结果证明，crizotinib对于有化疗经过、ALK阳性的NSCLC患者临床疗效优于标准化疗方案，crizotinib组患者PFS中位数为7.7个月，化疗组则为3.0个月。多项关于crizotinib与标准化疗的对照试验均证实，crizotinib对提高局部进展或远处转移的ALK阳性NSCLC患者的PFS具有显著优势，具体结果见表。

　　Benjamin J. Solomon的研究证明，经crizotinib治疗的73%的患者在经过平均10.9个月后，出现疾病进展。crizotinib耐药机制具体如下。ALK基因继发突变所致耐药：继发突变位点如T1151ins，L1152R，C1156Y，L1196M，S1206Y，G1269A等影响了ALK蛋白的α螺旋、β片层及P环，阻止了crizotinib与ALK激酶结构域的结合，导致耐药。

　　信号传导途径旁路激活所致耐药：多项研究发现了在ALK耐药NSCLC患者肿瘤细胞中，存在除ALK依赖途径之外的信号通路的激活，如：EGFR，KRAS，cKIT等。自噬作用：肿瘤细胞通过自噬作用，降解自身成分提供能量，进而维持肿瘤细胞存活。Crizotinib可以促使肿瘤细胞自噬作用发生，使肿瘤细胞对crizotinib敏感性下降，使用自噬抑制剂可以增强肿瘤细胞对crizotinib敏感性。

　　肿瘤异质性所致耐药：肿瘤突变基因的多样性及ALK基因拷贝扩增数的不同形成患者对crizotinib敏感性的差异。新发现的耐药位点：Viola W.Zhu发现了一例经crizotinib和ceritinib治疗后出现进展的ALK阳性NSCLC患者，出现了新型ALK基因突变，即T1151K突变。

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