新一代ALK-TKI阿来替尼的耐药性好吗?_来那度胺,阿来替尼,ALK-TKI

特罗凯与阿来替尼是同一种类型的靶向治疗药物吗?

  很早之前 阿来替尼 就备受瞩目,在2018年的美国临床肿瘤协会年会上,它更是大放光彩,成为了肺癌治疗历史上的一个重要事件。为啥?主要是因为它创造了目前为止肺癌领域治疗的记录:一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌,中位无进展生存期达到34.8个月!  

  阿来替尼是第二代ALK-TKI,在研发之初,从化合物库中进行高通量酪氨酸激酶抑制剂的筛选,得到先导化合物,通过重塑3D结构进一步的优化,提高阿来替尼与ALK-TKI结构域的结合力与选择性。阿来替尼专为ALK通路设计,且IC50更低,抑瘤能力更强。与克唑替尼相比,阿来替尼对ALK激酶抑制效力更强。正如崔景荣博士所说:第二代ALK抑制剂的研发时间节点和克唑替尼相近,是专门为ALK通路寻找更好的抑制剂。

  阿来替尼强大的结合性,带来疗效更深程度的缓解,阿来替尼与克唑替尼进行头对头比较的全球多中心Ⅲ期ALEX研究结果显示,阿来替尼的中位无进展生存(PFS)达到空前的34.8个月,较克唑替尼的10.9个月有显著的延长,显著降低疾病进展风险达57%。同时阿来替尼的客观缓解率达82.9%,且有效患者肿瘤缓解深度更深,肿瘤缓解深度>50%的患者比例高达75.0%,而克唑替尼仅为50.3%。

  更好的结合性和专一性,除了疗效的提升,还带来了安全持久的耐受性。ALEX研究中,在中位给药时间比克唑替尼更长的情况下,阿来替尼的3~5级不良事件更低,且更少患者因不良事件调整剂量,更少患者经历可感知的不良反应。

  对于靶向治疗,耐药是不得不面对是瓶颈,在阿来替尼的研发之中,通过筛选优化,最终获得独特的化学支架(一种苯并[b]咔唑衍生物),其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼,能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力。在临床研究中,阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制(Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance)能够有效推迟耐药的出现,所以在一线治疗中获得更长的疾病有效控制,更长的PFS。

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靶向药物克唑替尼的出现改善了ALK阳性肺癌的治疗局面

  肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤之首,被称为癌症的“第一杀手“。在中国人的肺腺癌中,大约6%为ALK突变。这个患者群体的特点:通常比较年轻,很多没有吸烟史。他们通常是家庭支柱,生病后对家庭影响很大。在以前只有化疗的年代,ALK突变肺癌是一