使用ALK抑制剂克唑替尼后出现的耐药问题是否已解决？
当前针对ALK突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状如何？使用现有药物后出现的耐药问题是否都已经能解决？对于ALK阳性肺癌，首选的治疗方案就是吃ALK抑制剂。目前ALK抑制剂经历了第一代、第二代和第三代。第一代的 克唑替尼 是一个非常优秀的、针对ALK和ROS-1
【厄洛替尼片说明书】
【中文名称】盐酸厄洛替尼片
【中文别名】特罗凯
【性 状】圆形、双凸、白色包衣片，一面印有棕色”Tarceva”、”150″和特罗凯标识，另一面空白。
【成 份】本品主要成份为盐酸厄洛替尼。化学名称：N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。
【参考价格】150mg*7片/盒/4390元
【适应症】用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。研究显示，厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌，可使患者的整OS显著增加。
【用法用量】
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗。腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。
治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物。
厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停。
【药理作用】
作用机制厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/�O/d到60mg/�O/d的厄洛替尼（根据mg/�O计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。
【注意事项】①肺毒性:一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗.
②腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰:接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。
克唑替尼治疗期间对肺癌脑转移的控制很重要
据临床研究显示，30%的ALK阳性肺癌患者在经 克唑替尼 治疗后，有60%的患者会出现脑转移。那么控制肺癌脑转移有多重要？将来如果肺癌变成慢性病，解决脑转移是首要问题，因为很大一部分病人最终死于脑转移，所以脑转移是制约患者生存时间长短的一个瓶颈。
③心肌梗塞/心肌缺血:在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。
④脑血管意外:在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。
⑤血小板减少引起的微血管溶血性贫血:在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。
⑥肝炎、肝衰竭:厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼。
⑦肝功能异常患者:离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加。
【不良反应】
①非小细胞肺癌（NSCLC）:在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。
不计原因最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。
②胰腺癌:接受100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。
在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全.
③胃肠道异常：在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血。
④肝功能异常:厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。
⑤眼疾：角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。
【生产企业】上海罗氏制药有限公司
对于脑转移的患者而言使用厄洛替尼/特罗凯是最优选
特罗凯（ 厄洛替尼 ）是治疗肺癌的二线药物，是肺癌患者在抗癌药易瑞沙耐药后的最佳选择。适用于在接受来一到两次化疗无效的非小细胞癌患者。特罗凯（厄洛替尼）的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移
