治疗骨髓纤维化患者对柔红霉素的反应丧失

Robyn M.

Scherber,医学博士,MPH,讨论了鲁克立尼布失败的患病率以及如何在MF患者中进行治疗.

她还强调了目前正在调查的联合治疗和其他治疗方案.

Robyn M.Scherber,医学博士,MPH

Robyn M.Scherber,医学博士,MPH

Ruxolitinib(Jakafi)在骨髓纤维化(MF)患者中的失败是临床上常见的。作为FDA批准的唯一一种药物,它被越来越多地使用,这导致了对这种治疗变得难治或耐药的患者的主要需求未得到满足。

一些临床试验旨在更好地了解软骨痛的失败,如COMFORT-II,JAKARTA2,SIMPLIFY 2,和太平洋203。然而,这仍然是一个很糟糕的定义,每个试验中只有几个相似的组分属于ruxolitinib失败的定义。

因为ruxolitinib可以对患者的生活质量产生如此积极的影响,所以在ruxolitinib失败之初尽可能地最大化治疗是很重要的,罗宾说M.Scherber,医学博士,英里/小时。如果患者因贫血而失去反应,例如,减少鲁索利替尼的剂量或引入第二种贫血药物应是第一选择。

对于失去与贫血无关反应的患者,另一选择包括将鲁索利替尼与其他药物结合。许多临床试验正在调查MF中不同的靶向途径,包括SMAC和CDK4/6。

在2018年血液肿瘤学会年会期间接受靶向肿瘤学采访,Sherber,UT Health San Antonio MD Anderson Cancer Center梅斯癌症中心医生,讨论了软骨霉素失败的患病率以及如何在MF患者中进行治疗。她还强调了联合治疗方案和目前正在调查中的其他治疗方法对这一患者群体的影响。

靶向肿瘤学:你能提供一些关于MF患者的背景信息吗

Scherber:我们对MF的治疗方法有两种。首先,我们要考虑风险。我们通常使用风险评分方法,如动态国际预后评分(DIPS),或者如果患者在疾病过程中更早,我们将仅使用诊断时通常使用的国际预后评分。一旦我们确定了风险,它就帮助我们真正给出了一个关于如何治疗患者的范例,即该患者是否需要考虑进行早期移植,或者我们需要使用什么样的治疗。

另一件事,我们正在看的是症状负担。我们有MPN10,这是一个10个项目的症状评估,单独评分为0到10分,系统评分为0到100分。当我们观察症状时,我们现在有了基于症状的疗法。在我们的实践中,以及在我们已经证实的结果中,总症状评分大于或等于100分中20分的个体,或者如果这些个体症状中的任何一个大于5分,则这些患者可能受益于基于症状的治疗。同样,除了观察预后评分,我们也会观察症状。

对于症状确实升高的患者,我们知道软骨痛是一种一线治疗选择,它不仅有改善症状的数据,而且有改善脾脏大小的数据,而且有一些数据表明,软骨神经痛患者的总体生存率有所提高,骨髓纤维化有可能得到某种程度的稳定或逆转。

靶向肿瘤学:软骨神经痛的失败有多普遍,是什么导致患者停止治疗?

Scherber:Ruxolitinib失败是我们在临床实践中经常遇到的问题。现在,由于软骨素治疗的患者可能比以前活得更长,我们越来越多地遇到软骨素治疗失败的情况。我们也有越来越多的病人继续服用鲁克立尼布,同样,这是唯一一种FDA批准的MF制剂,所以这越来越成为一个问题。虽然有些病人可以长期服用软骨霉素,并且有很好的反应,通常是2-3年的病人必然会失去对软骨素的反应。

停药治疗软骨素可由许多不同项目沉淀。就什么是鲁克立尼布失败而言,这是一个经常出现的问题,但迄今为止,临床试验也没有很好的定义。我们有4个大型的III期临床试验,试图确定什么是软骨痛宁失败和一个真正的定义。在这些定义之间共享有两个不同的组件。

1是ruxolitinib使用的持续时间。四个主要试验是COMFORT-II试验、JAKARTA2试验、SIMPLIFY 2试验和PAC203试验。他们对软骨素的定义是在14天到28天到3个月之间的任何地方使用,然后他们觉得有人可以被认为是软骨素衰竭。

另一件事是脾脏大小,从不能达到脾脏大小减少25%或脾脏大小从最低脾脏反应大小的10%增加到任何地方。

另一件事是疾病进展。他们通常将此定义为,如果他们真的将此作为软骨髓炎失败的标志,在8周内外周血中的冲击波计数超过20%,或者骨髓中的冲击波计数超过20%,这是AML的真正定义。他们使用的其他东西是CTA/CAE,或者基本上是贫血、血小板减少、出血或血肿3级或更高级别的临床试验阈值。

其中一个我们发现在临床上与软骨炎失败非常相关的是症状。症状本身应该在病程的早期和一段时间后进行监测,但鲁克立尼布最敏感的一个指标并没有像以前那样起作用,那就是患者感觉不像以前那么好。他们开始看到腹痛,呼吸急促,头痛,瘙痒的复发。当我们看到这一点时,我们开始再次思考,鲁克立尼布可能没有它原来那么有效。我们会检查脾脏大小,看看是否有可能没有脾脏反应,或者病人的脾脏大小再次增大;我们会检查血液计数。

一般来说,ruxolitinib失败是我们需要注意的问题,也是我们正在处理的其他治疗方案。

靶向肿瘤学:当患者停止治疗时,可分为两类:难治性耐药或复发进展性。你能谈谈这些病人和你如何定义这些病人的区别吗?

Scherber:当我们研究ruxolitinib失败时,实际上有两种主要的范式。一个是软骨痛的抵抗,我们开始看到病人即使使用相同剂量的软骨痛,或减少剂量的软骨痛,基本上都有症状复发,脾脏复发,如果软骨霉素确实没有以前那样的疗效,

这与软骨霉素不耐受或进行性疾病相比,软骨霉素确实没有像我们希望的那样起作用,患者也没有从中受益。当我想到软骨膜炎失败时,我看到的是病人属于哪一类。他们只是对柔红霉素产生了更强的抵抗力,还是服用了足够剂量的柔红霉素,如果我增加剂量,我可能会恢复脾脏反应或症状反应,相比之下,我真的需要开始考虑为这个病人增加一种额外的药物或改变治疗方法,因为单独的软骨神经肽不能切除它,或者他们一般不能耐受软骨神经肽。

靶向肿瘤学:这些病人有什么选择

Scherber:当我们接近一个看起来对软骨霉素失去反应的患者时,如我所提到的,有两种模式。其中之一是病人可能没有对于他们现在的剂量,以及我们可能改变剂量,我们有一个真正有力的反应。[另一种范式]是鲁克立尼布对他们来说确实不是一个好的选择。疾病正在进展中,他们不能忍受软骨病。在第一种情况下,我们有两种不同的选择。第一,我想先看看为什么软骨霉素的剂量是有限的。通常有三种不同的情况。第一,脾脏有问题,脾脏缺乏反应,所以我们认为这就是为什么软骨痛治疗效果不好的原因。在这种情况下,如果我认为我可以用一些脾脏导向疗法来优化软骨霉素的剂量,我会这么做的。像脾脏辐射这样的事情可以考虑。脾切除术在这一人群中的效果并不好。

二者与脾脏关系密切,即贫血。即使我在一个贫血患者身上看到了一个很大的脾脏,这限制了软骨霉素的治疗,我也可以考虑脾脏导向疗法来尝试和帮助治疗这种贫血,这样我就可以优化软骨霉素的剂量。

贫血本身就可以被我们通常用于贫血的特定药物所靶向,如促红细胞生成素与柔红霉素一起加入。要记住的一个关键点是,柔红霉素通常会增加促红细胞生成素的水平,但也就是说,我仍然会筛选贫血患者的水平,如果他们低于标准,特别是低于200,我会考虑添加促红细胞生成素。另一种疗效相当不错的药物是达那唑。如临床试验所见,我们可以安全地加用达那唑和柔红霉素。

第三种情况是血小板减少。在这种情况下,我们必须开始使用其他药物,因为软骨霉素本身,当有人服用软骨霉素时,我们没有好的药物来增加血小板计数。我们可以联合治疗,可能是一种除柔红霉素外的低甲基化药物。还有一个叫列那利多米德的特工。虽然疗效不是很好,但这是我们可以使用的。不建议使用软骨素和利奈度胺。不幸的是,有相当多的重叠毒性。第三个探员是帕诺比诺斯塔特(Farydak)。在以前的试验中,从血液计数的角度来看,有30%的应答率。

最后一件非常有趣的事情,可能真正有助于我们优化给药,实际上是一个软骨素假期。现在有一些数据表明,使用JAK抑制剂后,JAK信号分子可能发生异二聚。我们也许可以让病人在一段未知的时间内停用JAK抑制剂,因为它仍然是非常新的,但是,也许在药物休假后重新启动鲁索尼替尼,我们就能重新诱导反应。

靶向肿瘤学:目前正在用鲁索尼替尼或联合疗法进行哪些临床试验

Scherber:有许多不同的临床试验方案,要么单独研究,要么与鲁克立尼布联合研究。一次列出它们有点难,但我必须说有很多不同的靶向途径,如靶向表观遗传学,靶向纤维化途径,如Smac抑制,CDK4/6抑制。

比以往任何时候都多,我们有一系列靶向治疗,通常,与软骨素联合使用或单独使用,均可试用。如果这些化合物与柔红霉素联合使用,通常在这种情况下,我们会确保没有重叠的副作用,特别是[因为]我们知道柔红霉素会导致一些最初的血液计数下降或血小板减少。我们想确保当我们添加第二个代理时,它不会导致相同的问题或这些问题的恶化或复合。

目标肿瘤学:你能用一些这些研究疗法的?

Scherber:有许多针对MF的新疗法正在开发中,它们能够产生相当大的兴奋性,因为它们可以单独或与ruxolitinib联合使用具有良好的疗效。我们现在有一些药物是JAK抑制剂的替代类型,所以这可能包括正在重新研究的fedratinib。最初有人担心韦尼克的脑病,但现在他们又回到了研究阶段的试验中。

另一个1是baricitinib(Olumiant),目前也在调查中。我们有莫米洛蒂尼,但现在不幸的是它不在桌上。如果柔红霉素不起作用,这些药物可能被用作替代性JAK抑制剂,或者在某些情况下,在某些患者群体中,例如在粘膜炎,随着血小板计数的降低,作为一线治疗,

还有许多其他的药物正在被研究,其中最令人鼓舞的是抗纤维化药物。这些药物的想法是,我们可能能够改善这类患者的贫血,也可能稳定骨髓纤维化或逆转纤维化。在这个最初的I/II期试验中,结合软骨脂蛋白看起来非常有希望。

我们还有很多其他的试验,正如我提到的CDK4/6抑制,SMAC模拟,有一些特殊的表观遗传修饰物,如intel stat,我听说可能正在进行进一步的试验研究。这对曼氏来说是一个激动人心的时刻。很多好的治疗方案即将面世。我认为在接下来的几个月里,随着越来越多的数据出来,我们将会听到更多的消息,其中一些是在更大的会议上。

的目标肿瘤学:你认为医生管理MF最重要的收获是什么

Scherber:当治疗一个对软骨痛变得难治或耐药的MF患者时,我希望医生记住几个要点。第一是确保你已经尽你所能,确保你最大限度地软骨素。我们知道它有脾脏反应,症状反应,病人对它的感觉往往更好,所以尝试优化剂量是关键。很多时候,我会看到临床医生甚至在出现贫血的第一个症状的时候就尝试降低鲁索立尼布的剂量,而我们可以将传统的贫血疗法和鲁索立尼布结合起来的想法是关键,例如促红细胞生成素或达那唑。

另一个需要记住的是,即使我们认为有人在贫血之外失去了反应,我们也可以在临床试验中尝试将药物与ruxolitinib联用,并取得了一些良好的疗效。其中最值得注意的是一种含有软骨霉素的低甲基化药物。在这种情况下,我们实际上看到,尤其是在向blast阶段进展的患者中,有效率高达70%以上。

在复发/难治性环境中,我们可以考虑的其他商品是来那度胺,帕诺比诺司他。当患者进展到爆发期疾病时,我们可以开始二次探索一些新的AML治疗方法,一些更有针对性的治疗方法。我想说的第二点是,获得基因测序,特别是如果你认为一个病人正在使用软骨素或可能正在进行中,将是确定治疗方法和了解疾病状态的关键。

我们有针对性地抑制FLT3,CD33抑制,尤其是与MPN后AML、IDH1和IDH2抑制剂有关,这些抑制剂可供使用。

我认为,关注和开放患者的症状是非常重要的,生活质量是第三点。在我们的数据中,生活质量是MPN患者总生存率的独立预测因素,尤其是

善龙是化疗药吗?

善龙(注射用醋酸奥曲肽微球)适用于治疗肢端肥大症和胃肠胰内分泌肿瘤等疾病的药物,那善龙是化疗药吗?

善龙是什么药?治什么?

善龙是什么药?治什么?善龙适应症为已证实的使用:肢端肥大症 用于下列肢端肥大症患者的治疗:在皮下注射标准剂量的善宁后,病情已充分控制;不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者,已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制;伴有类癌综合征特征的类癌,血管活性肠肽瘤。

善龙纳入医保后的价格

善龙用于肢端肥大症;用于下列肢端肥大症患者的治疗:在皮下注射标准剂量的善宁后,病情已充分控制;不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者,已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。伴有类癌综合征特征的类癌。血管活性肠肽瘤。胰高糖素瘤。胃泌素瘤/卓-艾综合征。胰岛素瘤(用于术前低血糖的预防和维持)。生长激素释放因子腺瘤。

善龙对肢端肥大症的作用

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白血病治疗药物维奈托克购买途径和价格

一项关于ibrutinib和维奈托克联合治疗的II期研究,先前未治疗的高风险和老年白血病(CLL)患者参与,患者至少具有以下特征之一:染色体17p缺失,突变TP53,染色体11q缺失,未突变的IGHV或65岁疑似年龄。患者接受ibrutinib单一疗法(每天420毫克,每天一次)3个周期,然后加入维奈托克(每周一次剂量递增至400毫克,每日一次)。联合治疗进行24个周期。80名患者的中位年龄65岁,30%的患者年龄在70岁以上。联合治疗后,随着时间的推移,完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗,88%的患者有完全缓解或完全缓解,61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。研究认为,联合使用ibrutinib和维奈托克是治疗高风险和老年CLL患者的有效方案。