Kevin Staveley-O’Carroll，医学博士，讨论了过去几年肝癌领域的进展，以及密苏里大学的小鼠模型如何用于进一步研究免疫治疗方案. .
Kevin Staveley-O’Carroll，医学博士，博士
多年来对肝细胞癌（HCC）患者的治疗选择有限，随着更多药物的出现，治疗模式正在转变。现在已经建立了多种治疗方法，重点是如何最好地整合这些治疗方法，Kevin Staveley-O’Carroll医学博士解释道，
在2018年SITC年会期间，O’Carroll讨论了肝癌的免疫治疗，包括他与美国国立大学的同事开发的小鼠模型密苏里州将进一步研究这些患者的免疫治疗。他们在研究中看到的最有希望的策略之一是将神经酰胺脂质体颗粒用于免疫治疗。
“我们在小鼠肝癌真实模型中使用的最新数据与免疫治疗结合使用。这给了我们很好的回应…在未来的临床试验中，我们希望将这两种方法结合起来，这是直接从我们的小鼠模型中得到的数据，”O’Carroll说，“在接受有针对性的肿瘤学采访时，密苏里大学的主席兼癌症中心主任O’Carroll讨论了在过去的几年里，HCC已经取得了进展，如何利用他的小鼠模型进一步研究免疫治疗方案。
靶向肿瘤学：你能不能先向我提供一些关于你在HCC中研究免疫治疗的试验背景
Staveley-O&rsquol：这是肝癌免疫治疗的一个激动人心的时刻。多年来，我们的治疗选择非常非常有限。我是一名外科医生，让我想研究肝癌的原因是我们无法治疗肝癌。我可以切除很多肝脏肿瘤，给人们带来很好的治愈机会，但肝癌不在其中，因为它发生在病变的肝脏。几乎所有的肝癌病例都发生在肝硬化的肝脏。肝硬化坏死和再生是这些癌症的诱因。它们都存在于不健康的肝脏中，不能通过手术轻易治愈。
肝脏也有一种非常特殊的生物学特性。我们从肝移植中知道的。你可以把肝脏从一个人移植到另一个人身上，比其他器官使用更少的免疫抑制。事实上，如果你移植一个肝脏和一个肾脏，它有助于保护其他器官。肝脏是致敏器官。它有一种非常特殊的免疫反应。这可能与保护我们免受肠道、细菌、食物和我们所接触的抗原的侵害有关，但肝脏是一种具有非常特殊免疫学特性的东西。研究肝癌的免疫反应是有潜力的，但它会变得很复杂，因为肝脏有一种异常的免疫学。
尽管如此，我们最近取得了一些进展。我们从2008年就开始使用索拉非尼，一种有效的靶向激酶抑制剂。疗效似乎在提高。最初，它似乎只延长了人们3个月的寿命，但仅仅因为没有其他有效的方法而被批准。现在看来，它延长了人们的寿命。
在二线，我们已经开发出其他靶向激酶抑制剂，如雷戈拉非尼。现在，如果你有一线索拉非尼，二线雷戈拉非尼，你可以获得2年以上的生存。我们肯定在用靶向激酶抑制剂来改善。同时，免疫疗法似乎也起到了一定的作用。Nivolumab在一线和二线的有效率是20%，现在它正在与索拉非尼在一线的临床试验中进行比较。
我们也有很多其他的治疗方法，我们使用这些方法有时不能治愈，但有点有效。我们可以切除肝脏肿瘤，我们可以把探头放进去，用射频消融或微波消融的方法烧掉。我们可以切断他们的血液供应，通过动脉化疗栓塞。现在我们甚至可以切断血液供应，留下Y-90发光的球体。
我们有很多不同的潜在治疗方法，我们要做的是找出如何最好地整合它们。似乎如果你把靶向激酶疗法和局部消融疗法结合起来，它会释放所有的死亡肿瘤，然后可能会给你提供更有效的免疫治疗的机会。我们已经开发了许多不同的治疗方法，但现在的挑战是如何将它们结合起来。
我们在实验室所做的是开发一种小鼠肝癌模型，该模型真实地再现了人类的情况。我们有一个自发产生的癌症，发生在纤维化和肝硬化的背景下。我们可以追踪肝癌对肿瘤抗原的免疫反应。我们一起进行了化疗和免疫治疗的试验。我们将神经酰胺脂质体颗粒用于肝癌的免疫治疗，取得了很有希望的新结果。这就是我研究的重点所在。
肿瘤靶向治疗：这项研究的最终目标是什么
Staveley-O&rsquol：最终治愈肝癌，但现在我们的目标是了解肝癌及其免疫反应。一些非常有趣的事情是，肝脏的免疫反应是如何随着肠道微生物的变化而变化的。这在所有癌症中都非常重要，但在肝癌中尤其重要，因为所有肠道微生物在人体内通过的第一个过滤器就是肝脏。肝脏由门静脉供养，门静脉将肠道直接排入肝脏，因此肠道中的所有食物抗原或细菌抗原都将首先进入肠道。在肝脏和肠道微生物之间将会有一个非常复杂的免疫生物学，我们必须弄清楚。
靶向肿瘤学：是否有整合这些疗法的关键试验正在进行中
”
Staveley-O&rsquol：有。集成的将是复杂的，没有那么多。我们有一线审判和二线审判。大部分的整合试验只是小规模的试验。现在，我们已经准备好将靶向激酶抑制与免疫治疗、局部消融治疗、肠道微生物群修饰结合起来，但是在我们进行这些试验时，我们需要一些指导。这就是为什么我认为，老鼠模型是非常，非常重要的，因为在老鼠身上做这些研究很容易得到一些关于什么是最有效的想法。当你有这么多的组合，你有这么多的人，这将不可能做一个好的试验，所以我们需要更多的指导，然后我们转移到人体试验在某些情况下。
靶向肿瘤学：什么样的数据出来的老鼠模型，你最兴奋的？
Staveley-O&rsquo；Carroll：我们最兴奋的是，我们刚刚在神经酰胺脂质体颗粒方面取得了成功。我们在2010年发表的一篇直接杀死肝癌的肠道论文中指出，基于这一结果和其他结果，神经酰胺脂质体微粒已经被用于人类临床试验。它刚刚通过了一期临床试验，证明它对人类是安全的。我们在小鼠肝癌真实模型中使用的最新数据与免疫治疗结合使用。这给了我们很好的回应。我们很高兴能将这一技术应用于临床，因为免疫疗法已经被证明是适合人类的，而现在神经酰胺脂质体微粒已经被证明在临床试验中是安全的。在未来的临床试验中，我们希望将这两种方法结合起来，这是直接从我们的小鼠模型中获得的数据。
靶向肿瘤：在开发小鼠模型方面，最大的挑战是什么
”
Staveley-O&rsquol：建立一个真实的肝癌小鼠模型是非常困难的，因为肝癌总是发生在病变的肝脏中，所以很多模型都不会重现病变的肝脏。过去，这个国家的肝病主要是由丙型肝炎和酒精性肝硬化引起的。我们正在得到更好的治疗，我们正在处理这种疾病，但在未来，非酒精性脂肪肝疾病真的将是一个问题。
我们努力得到一个现实的模型，在这个模型中，我们可以有在非酒精性脂肪肝疾病背景下发展的自发性癌症。这对免疫反应很重要，对与肠道微生物的相互作用也很重要。当你在研究肝癌的时候，在一个能再现人类炎症过程的肝脏中研究它是非常重要的，因为人类几乎所有的肝癌都发生在患病的肝脏中
