欧盟委员会建议批准的佐剂Nivolumab

根据第三期CheckMate-238试验的结果，nivolumab（Opdivo）已被欧洲药品管理局（European Medicines Agency）的人类医药产品委员会推荐用于辅助治疗患有淋巴结受累或转移性疾病的完全切除黑色素瘤的成年患者，据百时美施贵宝，开发的PD-1抑制剂.

Arvin Yang，医学博士，博士

Arvin Yang，医学博士，博士

，基于第三期CheckMate-238试验的结果，据百时美施贵宝介绍，nivolumab（Opdivo）已被欧洲药品管理局（European Medicines Agency）的人用药品委员会（CHMP）推荐用于辅助治疗患有淋巴结受累或转移性疾病的完全切除黑色素瘤的成年患者，PD-1抑制剂

的显影剂试验结果显示，nivolumab治疗18个月的无复发生存率（RFS）为66.4%（95%CI，61.8%-70.6%），而iib/C期或IV期黑色素瘤患者的ipilimumab（Yervoy）为52.7%（95%CI，47.8%-57.4%）。PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂相比，复发或死亡的风险降低了35%（HR，0.65；95%CI，0.53-0.80；

欧盟委员会（EC）现在将审查CHMP建议，并就是否批准nivolumab在欧盟用于该适应症做出最终决定。

“这一积极的意见支持Opdivo在辅助设置中防止复发和进展到高级阶段，”Arvin Yang，医学博士，开发主管，黑色素瘤和泌尿生殖系统癌症，百时美施贵宝。“我们期待着欧盟即将做出的决定，以及将免疫肿瘤治疗方案带给欧盟更多患者的潜在机会。”

在CheckMate-238试验中，IIIB/C期或IV期黑色素瘤患者被随机分为nivolumab（n=453）或ipilimumab（n=453）治疗1年453），2015年被FDA批准作为黑色素瘤的辅助治疗。Nivolumab每2周给药3 mg/kg，ipilimumab每3周给药10 mg/kg，共4次，然后每12周给药一次。FDA批准的佐剂nivolumab的推荐剂量为每2周240毫克。

基线特征在各组间相似，患者按阶段和PD-L1状态分层。nivolumab组患者的平均年龄为56岁（19-83岁）。18%的患者有IV期疾病，其余患者有IIIB期（36%）和IIIC期（45%）。淋巴结受累主要是肉眼可见的（59.3%），其中41.5%的III期患者有肿瘤溃疡。在IV期患者中，24.4%患有M1c疾病，其余为M1a/b。总体而言，33.6%的患者检测出PD-L1阳性（≥5%的表达），41.3%的患者检测出擦伤阳性。

发表在《新英格兰医学杂志》上，中位RFS还没有达到试验的任何一个方面。nivolumab组12个月RFS发生率为70.5%（95%CI，66.1%-74.5%），而ipilimumab组为60.8%（95%CI，56.0%-65.2%）。两个治疗组均未达到无远处转移的中位生存率，nivolumab组出现的事件较少（HR，0.73；95%CI，0.55-0.95）。无论肿瘤分期如何，

RFS均有改善。在IIIB/C期患者中，nivolumab和ipilimumab的12个月RFS率分别为72.3%和61.6%（HR，0.65；95%CI，0.51-0.82）。在IV期患者中，nivolumab组12个月的RFS率为63.0%，而ipilimumab组为57.5%（HR为0.70；95%CI为0.45-1.10）。PD-L1—阴性肿瘤组的

12个月的RFS率分别为64.3%和53.7%。在PD-L1阳性肿瘤患者中，nivolumab组12个月的RFS率为81.9%，而ipilimumab组为73.8%。在有磨损的患者中，nivolumab的复发或死亡风险降低28%（HR，0.72；95%CI，0.52-1.00）。在brafwild型肿瘤中，有42%的减少（HR，0.58；95%CI，0.43-0.79）。无论PD-L1或BRAF状态如何，FDA批准。

复发或死亡nivolumab组34.0%和ipilimumab组45.5%。总的来说，nivolumab组中28.5%的患者接受了后续治疗，而ipilimumab组为37.7%。在分析时，还没有关于总生存率（OS）的次要终点的数据。在EORTC 18071试验中，导致了佐剂伊皮利木单抗的批准，RFS的改善转化为后来的OS益处。对CheckMate-238的随访仍在进行中。

治疗相关的3/4级不良事件（AEs）在伊皮利木单抗组比nivolumab组更常见（14.4%对45.9%）。此外，nivolumab与ipilimumab相比，严重不良事件较少（分别为17.5%和40.4%）和3/4级不良事件（分别为45.9%和14.4%）。nivolumab组中7.7%的患者出现了导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs），而ipilimumab组为41.7%。

ipilimumab组中有2例（0.4%）死于骨髓再生障碍和结肠炎，均发生在最后一次给药后100天以上。nivolumab组无治疗相关死亡。

nivolumab与伊匹利木单抗最常见的创伤分别为疲劳（34.5%对32.9%）、腹泻（24.3%对45.9%）、瘙痒（23.2%对33.6%）、皮疹（19.9%对29.4%）和恶心（15%对20.1%）。nivolumab最常见的3/4级为腹泻（1.5%）、皮疹（1.1%）和ALT升高（1.1%）。伊皮利木单抗最常见的3/4级创伤是腹泻（9.5%）、ALT升高（5.7%）、AST升高（4.2%）、皮疹（3.1%）、垂体炎（2.4%）和黄斑丘疹（2.0%）。在美国，FDA于2017年12月批准nivolumab作为完全切除黑色素瘤患者的辅助治疗淋巴结受累或转移性疾病，根据III期CheckMate-238试验的相同结果。

参考文献：

Weber J，Mandala M，Del Vecchio M，et al。三期或四期黑色素瘤切除术中nivolumab与ipilimumab的比较。N Engl J Med.2017；377:1824-1835。“