多发性骨髓瘤患者使用维持性Ixazomib可改善PFS

在III期电气石-MM3研究的主要发现中,与安慰剂相比,蛋白酶体抑制剂ixazomib的维持治疗提高了接受大剂量治疗和自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的无进展生存率.

Jesus Gomez Navarro,医学博士

Jesus Gomez Navarro,医学博士

,在第三阶段电气石-MM3研究的主要发现中,与安慰剂相比,蛋白酶体抑制剂ixazomib(Ninlaro)的维持治疗提高了接受大剂量治疗(HDT)和自体干细胞移植(ASCT)的多发性骨髓瘤患者的无进展生存率。

未提供试验的具体数据,但代理商武田制药公司(Takeda Pharmaceutical Company)的制造商计划在12月举行的2018年ASH年会上提交结果,以便在维护设置内

“进行演示,关键是我们要找到有效、可容忍和方便的代理商,”副总裁Jesús Gomez Navarro医学博士说,Takeda肿瘤临床研究和开发主管。

“电气石-MM3试验的结果是朝着扩大Ninlaro作为维持治疗的使用目标迈出的重要一步。这是第一个也是唯一一个在这方面评估蛋白酶体抑制剂的第三阶段安慰剂对照研究,我们期待着与世界各地的卫生当局进行讨论。

双盲第三阶段电气石-MM3研究包括656名多发性骨髓瘤患者,他们至少有部分反应诱导治疗,HDT,ASCT。患者被随机分为依沙唑MIB组和安慰剂组。除主要终点外,总生存率(OS)是一个关键的次要结果指标。武田在其新闻稿中报道说,在维护ixazomib方面没有新的安全信号,毒性与先前单药使用蛋白酶体抑制剂的研究结果一致。

FDA于2015年11月批准ixazomib与利奈度胺(Revlimid)和地塞米松联合使用,作为多发性骨髓瘤患者的治疗方法,这些患者之前至少接受过1次治疗治疗。批准的依据是第三阶段电气石-MM1试验的数据,该试验的结果于2016年4月发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上。研究中的

,对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者,与利奈度胺和地塞米松单独治疗相比,在利奈度胺和地塞米松中添加ixazomib可降低26%的疾病进展或死亡风险。与单独使用利奈度胺和地塞米松(HR,0.74;95%CI,0.59-0.94;P=0.01)相比,使用ixazomib三联疗法的中位PFS为20.6个月,

电气石-MM1以1:1的比例随机给722名患者服用安慰剂(n=362)或ixazomib(n=360)。在28天周期的第1天、第8天和第15天,以4mg剂量口服Ixazomib。患者在第1至21天口服利奈度25 mg,在第1、8、15和22天口服地塞米松40 mg。

患者的中位年龄为66岁,12%的患者在基线检查时患有ISS III期疾病。ECOG PS主要为1或2(94%)。肌酐清除率中位数为78.4ml/min(范围20-233),19%的患者具有高危细胞遗传学,其中10%的患者具有del17p。

大多数患者接受过1次既往治疗(61%),10%的患者接受过3次。总的来说,57%的患者曾接受过干细胞移植,77%的患者曾复发过多发性骨髓瘤,12%的患者既往复发又难治。先前的治疗包括硼替佐米(69%)、沙利度胺(45%)和利奈度胺(12%)。23%的患者有对以前的免疫调节药物不敏感的疾病。

三重联用的总有效率为78.3%,而对照组为71.5%(P=0.04)。48%的ixazomib组和39%的对照组获得了很好的部分反应或更好的部分反应(P=0.01)。蛋白酶体抑制剂的完全缓解率为12%,安慰剂为7%(P=0.02)。中位数d对照组为15.0个月,对照组为20.5个月。对照组中位进展时间为21.4个月,对照组为15.7个月(P=0.007);高危细胞遗传学组中位进展时间为21.4个月,对照组为9.7个月(HR,0.54;95%CI,0.32-0.92;P=0.02)。特别是那些有del17p(n=69)的患者,中位PFS分别为21.4个月和9.7个月,有和没有ixazomib(HR,0.60;95%CI,0.29-1.24)。在没有del17p或t(14;16)的t(4;14)患者中,使用ixazomib的全氟辛烷磺酸中位数为18.5个月,而对照组为12.0个月(HR为0.65;95%可信区间为0.25-1.66)。

在2015年7月进行的一项分析中,在23个月的随访中,两组患者的中位OS均未达到。研究的主要终点是PFS,在2015年2月达到这一终点后,试验中止。在23个月的分析中,

最常见的不良反应分别是腹泻(45%对39%)、皮疹(36%对23%)、便秘(35%对26%)、中性粒细胞减少(33%对31%),血小板减少症(31%对16%)、贫血(29%对27%)、恶心(29%对22%)和背痛(24%对17%)、呕吐(23%对12%)。

AEs通常与蛋白酶体抑制有关。外周神经病变发生率为27%,而安慰剂组为22%;然而,3级AEs发生率在两臂相似,为2%。在外周水肿方面也有相似的发现,全分级率分别为28%和20%,3级率分别为2%和1%,有或无ixazomib。ixazomib治疗急性肾功能衰竭的病例较少(9%对11%)。两臂的心脏事件相似,4%的两臂患者都经历过心力衰竭。ixazomib的血栓栓塞发生率较低(8%对11%)。

参考文献:

Moreau P,Masszi T,Grzasko N等。多发性骨髓瘤的口服异唑MIB、利奈度胺和地塞米松。英国医学杂志。2016年;374:1621-1634“