奥比努珠单抗治疗复发/难治性CLL安全有效

单用奥比努珠单抗或联合化疗治疗单纯或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的最新分析未发现新的安全信号.

IIIb期绿色试验的研究人员还发现,一些患者在治疗后3个月的总有效率高于80%.

血细胞

单用或联合化疗治疗单纯或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的obinutuzumab(Gazyva)的最新分析没有发现新的安全信号。IIIb期绿色试验(NCT 01905943)的研究者也发现一些患者在治疗后3个月的总有效率(ORR)大于80%。1

3级不良事件(AEs)的发生率是主要的结果。在已发表的《血液学》结果中,79.2%(95%CI 75.8-82.3)的一线患者和82.4%(95%CI 77.9-86.3)的复发/难治性疾病患者出现3级AEs。在24.5个月的中位观察时间(范围0.3-37.8),复发/难治组的严重不良事件发生率略高(50.6%对57.8%)。最常见的(>5)3级不良事件包括中性粒细胞减少(49.9%)、血小板减少(16.4%)、贫血(9.6%)和肺炎(9.0%)。在安全人群(n=971)中,严重不良事件的总发生率为53.1%,最常见的是中性粒细胞减少(10.8%)、肺炎(9.5%)和发热性中性粒细胞减少(7.0%)。

共有112例(11.5%)患者在研究期间死亡。100人在治疗后随访中死亡,12人在最后一次给药后28天内死亡。AEs是主要死因(71例,7.3%)。复发/难治性疾病的患者比一线治疗的患者更容易死亡(11.7%对4.9%)。

最常见的导致死亡的不良事件是肺炎(n=12;1.2%)和败血症(n=5;0.5%)。

总体而言,85.8%的不良事件被认为与奥比努珠单抗有关,最常见的是奥比努珠单抗迄今为止分析的最大奥比努珠单抗患者队列中的中性粒细胞减少(40.2%)、血小板减少(22.6%)、恶心(16.8%)、发热(23.2%)和贫血(11.1%)。

,绿色一级安全性数据与之前在接受奥比努珠单抗为主的CLL治疗的患者中观察到的安全性和耐受性曲线一致,”主要作者、法国巴黎PitiéSalpètrière医院血液科主任医师Véronique Leblond写道,他的同事写道:

“毒性通常是可控的,在这一广泛的CLL患者群体中,包括以前未经治疗、健康和不适的患者以及R/R疾病患者,应答率是令人鼓舞的。基于这些数据,未来的试验是有保证的,”Leblond等人补充道,

患者单独或与研究者选择的氟达拉滨(Fludara)加环磷酰胺、氯霉素(白细胞)联合使用1000毫克的奥比努珠单抗(一种糖工程II型抗CD20抗体),或者是以健康为基础的苯达莫司汀。在第1个周期中,治疗在前2天进行,然后在第8天和第15天进行。治疗在第2至第6个周期的第1天进行,共6个28天周期。

在2016年提交的825名患者的初步安全数据中,中性粒细胞减少(44.7%)是最常见的3级不良事件,其次是血小板减少(15.9%)、贫血(9.0%)、热性中性粒细胞减少(6.9%),白细胞减少(6.2%).2

83%的患者出现AEs,认为与奥比努珠单抗治疗有关,包括中性粒细胞减少(36.0%)、血小板减少(23.0%)、发热(21.7%)、恶心(17.5%),寒战(15.3%)和贫血(10.4%)

共记录到367例(44.5%)严重不良事件,32例(3.9%)致命不良事件。

在这项最新分析中,意向治疗(ITT)人群包括2013年10月至2016年10月在31个国家169个中心招募的972名患者。安全人群包括971名患者。共有630例(64.8%)患者治疗幼稚,341例复发难治性疾病。治疗单纯的队列包括339名(34.9%)合适的患者和291名(29.9%)不合适的患者。

研究者发现,78.5%(95%CI 73.7-82.7)的患者t患者出现3级AEs,而不适患者为80.1%(95%CI 75.0-84.5)。健康被定义为累积疾病评定量表(CIRS)评分≤6分,肌酐清除率(CrCl)≥70ml/min。不适组患者CIRS评分>6和/或CrCl<70ml/min,

而3级AEs的发生率在适组和不适组之间相似,不适组严重AEs的总发生率较高(58.8%对43.7%)。

是最常见的(大于20%)任何级别治疗引起的不良反应事件(TRAEs)包括中性粒细胞减少(58.4%)、发热(32.0%)、血小板减少(31.2%)、恶心(27.8%)和贫血(23.7%)。

共227例(23.4%)患者在治疗期间出现≥1级的任何级别的细胞减少,并在治疗后持续≥24天。23例(2.4%)在治疗后24天以上出现任何程度的细胞减少。

在ITT人群中治疗幼稚的患者中,奥比努珠单抗/氟达拉滨/环磷酰胺组的ORR为89.5%,而奥比努珠单抗/胆红素单抗组为82.4%,奥比努珠单抗/苯达明组为81.8%,苯达明组为63.5%用于奥比努珠单抗治疗。骨髓恢复不全的完全缓解率(CR/CR)分别为46.4%、16.2%、35.7%和20.6%,复发/难治人群中的

,奥比努珠单抗/氟达拉滨/环磷酰胺组的ORR为82.5%,奥比努珠单抗/胆红素组为54.3%,奥比努珠单抗/苯达明组为72.8%,在6月举行的2018年欧洲血液学协会大会上,

单用奥比努珠单抗治疗42.2%,研究者展示了第三阶段CLL11试验(NCT 0100061)的最终分析结果。分析表明,奥比努珠单抗联合氯霉素(白细胞)治疗初治的CLL合并症患者,与利妥昔单抗(利妥昔单抗)联合氯霉素相比,死亡风险降低24%。3个

,中位随访期为59.4个月,奥比努珠单抗/氯霉素组的中位生存期未达到,而利妥昔单抗/氯霉素组的中位生存期为73.1个月(HR,0.76;95%CI,0.60-0.97;

与利妥昔单抗方案(28.9个月与15.7个月;HR,0.49;95%CI,0.41-0.58;P<0.0001)相比,奥比努珠单抗联合用药也将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

5月,伊布替尼(Imbruvica)的制造商AbbVie,III期照明试验(NCT 0226574)公布的最新结果显示,伊布替尼/奥比努珠单抗联合治疗初治CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者的无进展生存率达到了最初结果。该试验旨在检测伊布替尼/奥比努珠单抗与奥比努珠单抗的“临床和统计学上的显著差异”。美国的

研究人员目前正在评估伊布替尼/奥比努珠单抗联合治疗初发CLL患者的Ib/II期试验(NCT 02315768)。该研究团队计划招募32名年龄≥65岁或有共同疾病的患者,使他们不符合化疗基础治疗的资格。

奥比努祖单抗在2013年获得FDA批准,根据CLL11的先前结果,与氯霉素联合应用于治疗单纯CLL的患者。该机构批准奥比努珠单抗加苯达莫司汀治疗2016年接受过治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。2017年,该药物被批准与化疗联合使用,随后奥比努珠单抗单独用于晚期(FL)的一线治疗。

参考文献:

Leblond V,Aktan M,Ferra Coll CM等。obinutuzumab单独或联合化疗治疗3b期未治疗或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的安全性绿色研究[7月在线发表]2018年5月),血液学。doi:10.3324/haematol.2017.186387。Leblond V、Dilhuydy MS、Foá;R等。obinutzumab(G)单独或联合化疗治疗未经治疗或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)3b期绿色研究的初步安全性数据。2016;摘要S427。Goede V、Fischer K、Dyer MJS等。奥比努珠单抗联合氯霉素治疗慢性淋巴细胞白血病和合并症患者总生存率优于利妥昔单抗:CLL11研究的最终生存率分析。会议地点:2018年欧洲健康协会大会;2018年6月14日至17日;瑞典斯德哥尔摩。摘要S151