专家讨论DLBCL中围绕汽车T细胞治疗的兴奋

在快速通过早期临床试验后,嵌合抗原受体T细胞疗法已经获得FDA对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的批准,根据第二届血液学医学交叉年会上的讨论,研究正在探索如何在治疗模式中提前转移这些药物恶性肿瘤.

Anas Younes,MD

Anas Younes,MD

现在嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法在快速通过早期临床试验后已获得FDA对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的批准,研究正在探索如何在治疗模式中更早地转移这些药物,根据第二届血液恶性肿瘤现场医学交叉研讨会上的讨论,

DLBCL的CAR T细胞疗法的迅速到来之前,临床试验中出现了一些挫折,这些挫折试图改进标准的R-CHOP疗法。这些失败的策略探索了剂量强度,R-CHOP加上维持治疗,R-CHOP加上另一种药物加上其他几种策略,项目主席Anas Younes,医学博士说,

由于2018年7月11日的一项声明,复发/难治性DLBCL中未满足的需求进一步增强,三期菲尼克斯试验结合ibrutinib(Imbruvica)和R-CHOP未能达到改善无事件生存率的主要终点。尽管第二阶段的发现非常有希望,但还是让人失望。Younes说,来自PHOENIX试验的数据将在2018年ASH年会上公布。

加上这些不成功的策略,CORAL研究和SCHOLAR-1试验的结果有助于进一步阐明难治性DLBCL患者的高未满足需求。1,2在每项研究中,长期的总体干细胞移植后12个月内复发或患有难治性疾病的患者的生存率(OS)仅为15%至20%。2017年10月,axi cel(axicabtagene ciloleucel)的

CAR T细胞疗法出现了

;根据ZUMA-1期研究的结果,Yescarta)成为首个批准用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的CAR T细胞疗法。最佳客观缓解率(ORR)为82%,最佳完全缓解率(CR)为54%。随访12个月,持久性ORR为42%,持久性CR率为40%。3

Tisagenlecleucel(Kymriah)于2018年5月加入axi-cel,并根据第二期JULIET研究批准了大B细胞淋巴瘤。在本研究的更新中,4最佳ORR为52%,最佳CR率为40%。根据EHA的陈述,Younes假设持久ORR可能为34%,持久CR率为29%。

另一种正在开发的汽车T细胞疗法liso cel(lisocatagene maraleucel;JCAR017)也在第二阶段的研究中显示了希望,这可能会导致FDA的批准,Younes指出。在FDA提交的二期超越研究中,5最佳ORR为80%,最佳CR率为59%。在6个月时,持久ORR为47%,持久CR率为41%。

“这是一个范式的转变。“这些疗法肯定会向早期的治疗方向发展,”德克萨斯大学安德森癌症中心医学博士Sattva S.Neelapu说除DLBCL外,我认为这些疗法也将被批准用于其他B细胞恶性肿瘤,如套细胞淋巴瘤。

axi-cel的中位无进展生存期(PFS)为5.8个月,12个月生存率为59%。朱丽叶的研究显示,替沙根莱克的PFS中位数为2.9个月,12个月的OS率为49%。这些数据点还不适用于liso cel。

“当你查看这些数据时,你不能将它们进行比较,因为在难治性和复发性等方面的合格标准存在差异,但了解这些数据是很好的,”Younes说这些药物的PFS中位数不高,高达5个月左右,但曲线上有一条尾巴。尽管中位PFS并不长,但仍有少数患者表现良好,可能可以治愈CAR T细胞治疗的主要不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NT)。axi细胞中,13%的患者出现≥3级CRS,31%的患者出现≥3级NT,29%和45%的患者分别需要类固醇和抗IL-6治疗。

的患者出现≥3级CRS和NT的比率分别为22%和12%,11%和15%的患者需要使用托昔鲁单抗或类固醇。对于liso-cel,只有1%的患者有3级以上CRS,13%的患者有3级以上NT。21%的患者需要类固醇,15%的患者接受tocilizumab。研究中使用了不同的不良事件分级系统。Lee标准用于ZUMA-1和superscend的CRS评分,而宾夕法尼亚大学的缩放模型则用于JULIET研究。所有的试验都使用CTCAE标准进行NT分级。

“这些真是令人兴奋的时刻。华盛顿大学西雅图分校弗雷德·哈钦森癌症研究中心的医学博士大卫·马洛尼说:“任何人看到一个汽车T细胞患者在不到4周的时间内肿瘤融化,都会有反应,这确实令人震惊。”我们学到了很多,在CRS和神经毒性方面,我们知道一些病人会有相当大的毒性。

和在难治性环境中获得的知识,Maloney,Neelapu和Stephen J.Schuster,医学博士,也讨论了这些发现,所有人都同意CAR-T细胞治疗可能会走向前线。

“任何新的治疗都将开始于难治性患者。“虽然我们可以在完全难治的病人中得到反应,但如果你能在更早的时间这样做可能会更好,”马洛尼说我们将看到它们开始移动到一个我们思考它们的地方,在人们数条救助线都失败之前。

哪辆车最好

虽然有了长足的进步,但这些代理的使用仍面临许多问题。此外,在缺乏面对面试验的情况下,治疗选择是一个挑战。研究药物的每项研究在患者群体中都有差异,每种药物的结构都是独特的,这使得交叉研究比较成为一个挑战。尽管存在这些障碍,一些特征已经出现,以帮助指导治疗,专家指出。

决定有效治疗方案的典型标准是首先看疗效,尼拉普指出,从那里开始,如果疗效相等,就有毒性和后勤分析。在这一点上,研究人员注意到,axi-cel的最长随访时间为其临床疗效提供了最高的确定性;然而,根据他们的经验,axi-cel似乎也引起了最高的不良事件率。

每个试验中的患者特征也有助于确定在个案情况下使用哪种药物,Maloney说。在朱丽叶研究中,一些患者在组织化学发光之前接受过同种异体干细胞移植,这表明这种药物在这种情况下起作用。此外,朱丽叶还包括儿童和那些与中枢神经系统有关的人,这表明这可能是理想的人群。

“有这些数据可以帮助报销,”马洛尼说如果你之前有异基因[移植]和中枢神经系统的参与,我现在选择的是tisagenlecleucel。

在某些不明显优势的情况下,可能归结为对现有数据的熟悉和舒适。”“我自己在tisagenlecleucel的经历真的很长,”宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的舒斯特说熟悉带来舒适。如果你问我会选择什么,我会说我对什么比较满意。

费用和患者选择

在一份通知中你好,现在我们有两个FDA批准的产品,第三个在路上,”Younes说,淋巴瘤服务,纪念斯隆凯特林癌症中心主任这些产品并不相同,但它们之间有相似之处