Ribociclib批准扩大FDA对乳腺癌的批准

前期核糖体(kiskali)已获得FDA的批准,可与芳香化酶抑制剂(AI)联合用于治疗HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前/围绝经期或绝经后妇女,对于HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期或转移性乳腺癌患者,ribociclib与fulvestrant联合应用已获批准.

前置核糖体(kiskali)已获FDA批准与芳香化酶抑制剂(AI)联合应用,治疗HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前/围绝经期或绝经后妇女。此外,FDA已批准CDK 4/6抑制剂联合fulvestrant治疗HR阳性/HER2阴性的绝经后晚期或转移性乳腺癌,在内分泌治疗的前线或疾病进展后,

对核糖库/AI方案的批准是基于第三期MONALEESA-7试验,其中结合核糖体结合人工授精治疗与单纯人工授精治疗相比,中位无进展生存期(PFS)提高了14个月(27.5个月对13.8个月;HR,0.569;95%CI,0.436-0.743)。ribociclib/fulvestrant的批准基于第三阶段MONALEESA-3试验,其中随机接受ribociclib联合治疗的患者的平均PFS为20.5个月,而随机接受fulvestrant联合安慰剂治疗的患者的平均PFS为12.8个月。根据FDA的声明,

,“这是FDA作为今年早些时候宣布的两个新的试点项目的一部分首次批准,这两个项目的共同目标是提高抗癌药物的开发和审查效率,同时提高FDA评估疗效和安全性的严格标准。通过这次实时审查,FDA能够在试验结果出来后立即开始评估临床数据,使FDA准备好在向机构提交正式申请时批准新的适应症。

MONALEESA-7

MONALEESA-7将患者随机分为CDK4/6抑制剂核糖体联合他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂(NSAI);来曲唑或阿那曲唑)加高斯瑞林(n=335),或内分泌治疗加高斯瑞林(n=337)。在整个研究人群中,与对照组的13.0个月相比,ribociclib组的平均PFS为23.8个月(HR为0.553;95%CI为0.441-0.694;P<0.0001)。核糖体臂的患者年龄中位数为43岁(25-58岁);55.8%为白人;29.6%为亚洲人;8.7%为黑人、美洲原住民和其他人;6.0%的患者的种族未知。

73.1%的患者的心电图表现状态为0,1%为26.0%,其余0.9%的患者为未知。57.6%的患者发现内脏转移,24.2%有骨转移,37.9%的患者报告有

的新辅助或辅助内分泌治疗。14%的患者曾接受过晚期疾病的化疗,41.2%的患者曾接受过新辅助或辅助化疗,44.8%的患者未接受过化疗。在基线检查时,6.9%的患者的无病间隔时间≤12个月,52.5%的患者的无病间隔时间>12个月。

实验方案包括每天口服600毫克的核糖库;20毫克的他莫昔芬,2.5毫克的来曲唑,或1毫克的阿那曲唑;3.6%的患者皮下注射戈舍林毫克每28天一次。核糖库治疗3周后休息1周。

当CDK4/6抑制剂与他莫昔芬或NSAI联合使用时,核糖库对PFS的益处相似。在87例接受核糖库/他莫昔芬治疗的患者中,90例接受他莫昔芬加安慰剂治疗的患者中位PFS为22.1个月(95%CI,16.6-24.7),而11.0个月(95%CI,9.1-16.4)(HR,0.585;95%CI,0.387-0.884)。在248名接受核糖体结合非甾体抗炎药治疗的患者中,接受非甾体抗炎药加安慰剂治疗的患者中位PFS为27.5个月(95%CI,19.1个月未达到),而接受非甾体抗炎药加安慰剂治疗的患者中位PFS为13.8个月(95%CI,12.6-17.4)。

核糖体结合非甾体抗炎药治疗的益处也为c与其他预先指定的亚组一致,包括年龄(<40岁:HR,0.443;<40岁:HR,0.590)、种族(亚裔:HR,0.401;非亚裔:HR,0.657)、ECOG表现状态(0:HR,0.549;1:HR,0.495)、ER/PgR状态(ER+/PgR+:HR,0.574;其他:0.444)、肝脏和/或肺受累(否:HR,0.642;是:HR,0.503),仅骨性疾病(否:HR,0.533;是:HR,0.703)、晚期疾病化疗前(否:HR,0.566;是:HR,0.547)和无病间隔(不超过12个月:HR,0.560;>12个月:HR,0.615;从头:HR,0.428)。

在所有患者中,总有效率(ORR)为40.9%,而安慰剂组为29.7%(P=0.00098)。在可测量疾病患者中,ORR分别为50.9%和36.4%(P=0.000317)。在可测量疾病患者中,临床受益率分别为79.9%和67.3%(P=0.000340)。

核糖体组的中位暴露时间为15.1个月,而对照组为11.4个月。患者报告的结果显示,核糖库与恶化时间的统计学显著改善以及持久性,在最新的安全性结果中,

中性粒细胞减少是实验组(76%)和安慰剂组(8%)最常报告的不良事件。核糖体组有6/10的患者出现3/4级中性粒细胞减少,而安慰剂组为4%,但大多数患者无症状。实验组和安慰剂组分别有2%和1%的患者出现与发热和感染相关的中性粒细胞减少。

其他不良反应包括潮热、恶心、白细胞减少和关节疼痛/僵硬。与单纯内分泌治疗相比,接受核糖体联合治疗的患者中最常见的3/4级不良事件(≥5%)是中性粒细胞减少(60.6%对3.6%)和白细胞减少(14.3%对1.2%)

治疗在核糖体臂48.1%(n=161)和安慰剂组64.1%(n=216)。疾病进展和不良事件分别是36.4%(n=22)对51.6%(n=174)和3.6%(n=12)对3.0%(n=10)的核糖库和对照组停药的原因。单核细胞增多症患者中有726名绝经后妇女HR阳性,HER2阴性晚期乳腺癌随机分为2:1给药,600毫克/天,3周开/1周假,加用富维斯特,500毫克/天,或安慰剂。主要目标是研究者评估PFS。

基线患者特征在两臂之间保持平衡。患者年龄中位数为63岁。大约60%的患者有内脏疾病,21%有骨转移。一半的病人在一线接受治疗,一半在二线接受治疗。大约60%的患者在新辅助治疗中接受过内分泌治疗,在辅助治疗中接受过16.5%(安慰剂组)和22.7%(核糖体组)的内分泌治疗。

从随机化到数据切断的平均时间为20.4个月。在分析的时候,42.1%的被随机分配到核糖库组和31.4%的安慰剂组正在接受治疗。分别有57.6%和68.2%的患者停止治疗。停药的主要原因是39.9%的核糖体组和58.7%的安慰剂组患者的疾病进展。

除了研究者的评估外,一个盲目的独立审查委员会对290名患者的PFS进行了支持性分析,这表明在核糖体组中没有达到PFS的中位数,安慰剂组为10.9个月。相应的,核糖库的进展风险降低了51%(HR,0.492;95%CI,0.345-0.703)。

在所有亚组中,使用核糖库对PFS的益处同样明显,包括先前内分泌治疗、转移部位和转移部位数目、先前三苯氧胺治疗、先前芳香化酶抑制剂治疗、年龄、种族和表现状态所定义的那些亚组。当使用核糖库作为一线治疗时,核糖库组未达到中位PFS,安慰剂组为18.3个月(HR,0.577;95%CI,0.415-0802)。当用于二线设置时,ribociclib组和安慰剂组的中位PFS分别为14.8个月和9.1个月(HR,0.565;95%CI,0.428-0.744)。在所有患者中,

,ribociclib组和可测量疾病组的总有效率(ORR)分别为32.4%和21.5%(P=0.000912),ORR分别为40.9%和28.7%(P=0.003)。在整个队列中,核糖体的临床受益率为70.2%,安慰剂的临床受益率为62.8%(P=0.020),可衡量疾病患者的临床受益率分别为69.4%和59.7%(P=0.015),

的总体生存数据在数据截止时并不成熟。在数据分析时,14.5%的患者在联合使用核糖体/富维斯特朗组和20.7%的安慰剂/富维斯特朗组死亡。

中位相对剂量强度(核糖体或安慰剂)在核糖体组和安慰剂组分别为92.1%和100%。68.5%的核糖体组和18.7%的安慰剂组需要因不良事件而中断剂量,46.6%的核糖体组和0%的安慰剂组出现

3级中性粒细胞减少,相应的4级中性粒细胞减少率分别为6.8%和0%。核糖体组有5例(1.0%)出现发热性中性粒细胞减少,安慰剂组无一例出现发热性中性粒细胞减少。基线后QTcF>480ms发生在5.6%的核糖体组和2.5%的安慰剂组。丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的3级和4级升高分别出现在6.6%和1.9%的核糖体臂中,4.8%和1.2%的安慰剂臂中,我们已经证明了一些新项目的好处,我们正在试验我们的癌症药物审查,以提高监管效率,同时加强评估过程中提交给我们的数据。这表明,使用智能策略方法,我们可以在提高流程严谨性的同时提高效率。这些新计划旨在减少一些行政问题,这些问题可能增加审查过程的时间和成本,包括FDA的人员负担。例如,通过分析流程早期的数据,在正式提交给FDA之前,并在结构化模板中评估提交的数据,我们可以更容易地在应用程序缺少关键分析或可能延迟审查的信息时,更早地识别这些数据,”FDA专员Scott Gottlieb,MD,FDA在一份声明中说:

“在得到今天的批准后,FDA使用这些新方法允许审查小组在实际提交申请之前开始分析数据,并帮助指导申办方分析最重要的数据,梳理出最相关的信息。这使得我们在6月28日提交日期后的不到一个月内和目标日期前的几个月内获得批准。

这两个新的FDA试点项目被称为实时肿瘤检查和评估援助。在实时肿瘤学审查下,FDA能够在正式提交申请之前,在关键临床试验数据可用时对其进行审查。评估帮助包括一个新的模板,用于提交申请,该模板的结构旨在简化机构审查申请的流程,将重点放在功效和安全性数据上,而不是管理信息。

评论批准,Richard Pazdur,医学博士,FDA肿瘤中心主任兼代理主任