专家讨论用乌拉西布治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病的有希望的结果

Anthony R.

Mato,医学博士,MSCE,讨论了乌姆拉利西布的下一步以及CLL患者仍然面临的最大挑战.

Anthony R.Mato,医学博士

Anthony R.Mato,医学博士

umbrasib(TGR-1202)在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)高危患者中具有良好的耐受性和持久反应性,根据研究下一代PI3Kδ抑制剂的二期研究结果,

多中心研究中的50名患者均已停止使用BTK或PI3K抑制剂治疗。这些数据包括47名可评估安全性的患者和46名可评估无进展生存期(PFS)主要终点的患者。

在停止先前激酶抑制剂治疗的6个月内,有77%的患者需要治疗。68%的人有高危分子或遗传标记,6%的人有伊布替尼抗性突变。7名(15%)患者有17p缺失,8名(17%)有11q缺失,25名(53%)有IGHV未突变。

Anthony R.Mato,医学博士,Memorial Sloan Kettering癌症中心慢性淋巴细胞白血病项目主管,在2018年EHA大会上提交了数据。他说,到目前为止,有6名患者(13%)已经停止服用乌拉西布,只有1名患者由于导致先前停药的相同不良事件(AE)而停药。

“你可以说这是发生毒性事件的最高风险患者群体,因为他们已经在类似药物上经历过1例,他说。“由于AEs[乌姆拉利西布],”

研究者在试验中记录了16例3/4级AEs。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少(15%),其次是血小板减少(9%)、腹泻(6%)、贫血(2%)和发热(2%)。

Mato补充说,研究中的患者尽管处于高风险状态,但对乌姆拉西布有持久的反应。截止到数据截止,47%的患者服用乌拉西布的时间比之前使用激酶抑制剂的时间长。先前治疗的中位时间为9个月(范围1-38)。

此外,中位随访9.5个月未达到PFS和总生存率的中位值。

在2018年欧洲血液学协会大会期间接受目标肿瘤学采访时,Mato讨论了umbrasib的下一步以及CLL患者面临的最大挑战。

靶向肿瘤学:这项研究的基本原理是什么

Mato:在临床实践中,伊布替尼(Imbruvica)或依地利昔布(Zydelig)等药物的停药约有一半是由于毒性或不良反应所致。我们注意到的是,至少回顾起来,这些副作用往往是不同的—伊布替尼相关毒性不同于伊德拉利西布相关毒性。从我们做的一项回顾性研究中,我们注意到在实践中,当患者在不耐受的情况下从伊布替尼转为伊德拉利西布或伊德拉利西布转为伊布替尼时,你可以在不必转为另一种药物的情况下维持反应。我们认为,这种不耐受的病人群体是大量的病人,这是一个未得到满足的临床需要。

该试验着眼于一种新的PI3Kδ抑制剂,称为umbrasib或TGR-1202。该试验特别针对在不耐受的情况下停用BTK或PI3K抑制剂的患者。为了参与这项研究,你必须满足我们的方案规定的不耐受的定义,这基本上是任何患者谁有2或以上的毒性是2级或更高的药物,如伊布替尼。例如,[这包括]1个或多个3级或4级毒性,非血液学;1个3级中性粒细胞减少伴发热或感染事件;或4级血液学毒性,持续时间长,研究者认为是药物所致,而不是进展。这就是不容忍的定义。

然后它必须分解到1级或更低的级别,看是否相同再次出现毒性。如果患者符合该标准,并且在停止先前的激酶抑制剂后14天内没有进展,则他们符合条件,并接受每天800毫克剂量的乌拉西布治疗。

这是一项多中心试验。14个中心参与了整个美国。截至[去年]9月,这项研究已全部完成,我们有50名患者参与了这项研究。[我提供了]50名患者中47名患者的安全性数据,46名患者的主要终点(即PFS)数据。

靶向肿瘤:安全性结果如何

Mato:在47例患者中,有68例总毒性事件导致停药,他们是您所期望的。从BTK抑制剂,我们有出血事件,例如,这包括心房颤动。从队列中的PI3K抑制剂部分,我们发现有结肠炎和肺炎患者。

患者群体是一个相对典型的复发/难治性CLL群体,尽管存在显著的高危特征。中位年龄为72岁,先前治疗的中位人数为2,85%的患者停用了先前的BTK抑制剂,15%的患者[停用]了PI3K抑制剂。

有相当比例的高危特征。大约68%的患者至少有17p缺失,IGHV未突变,或11q缺失。还有一小部分患者有ibrutinib耐药突变,包括BTK和PLCG2。

在这一高危人群中的毒副作用相当显著。这种药耐受性很好。3/4年级的活动相对较少。在47名患者中,只有1名患者由于导致先前激酶抑制剂停用的相同副作用而停用乌拉西布。总共,只有6名患者因不良事件而停用乌拉西布。

靶向肿瘤学:你有生存结果吗

平均随访9.5个月。在这个时间点上,PFS的中位数还没有达到,这与我们在回顾性分析中观察到的情况非常相似,在回顾性分析中,患者能够在激酶抑制剂之间切换。

在OS方面,研究中只有1例死亡。这是一个病人,服用依布替尼3个月,然后服用乌姆巴利西布11个月,然后进展并服用维尼托克司。最终,几个月后,该患者病情恶化并死亡。

靶向肿瘤学:这项研究的重要信息是什么

-Mato:umbrasib在高危人群中耐受性良好。你可以说这是发生毒性事件的风险最高的病人群体,因为他们已经在类似的药物中经历过1次。很少有因不良事件而停药。[这是一个相对高风险的患者群体,但我们能够显示出持久的反应。

靶向肿瘤:根据这些发现,下一步是什么与奥比努祖马布(加兹娃)和氯霉素相比,正在一线和难治性环境中研究

Mato:umbrasib与所谓的“U2方案”ublituximab联合应用。这是一个将这种药物与一线和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病联合应用的注册试验。希望是,在某种程度上,如果这种药物得到批准,它将是一些临床医生将考虑的背景下,有一个不容忍事件,例如。这些数据支持该药物的活性,更重要的是,该药物的毒性特征。

靶向肿瘤:CLL患者最大的未满足需求是什么

Mato:未满足的三大需求首先是向Richter转变的患者这是一个非常困难的情况,生存期有限,而且没有明确的策略来管理这些病人。第二,在目前的情况下,如何治疗进展超过威尼斯泻药的患者。我们有重要的前瞻性测序数据;例如,伊布替尼可以随化疗而来,维尼托克可以随伊布替尼而来,但是没有明确的策略来管理对维尼托克有抵抗力的患者。

第三个[未满足的需要]是测序问题。由于我们有越来越多的药物可供使用,这对临床医生和病人都是很好的,因此很少有相关对照组的比较临床试验能教我们如何使用这些药物,以及按照什么顺序使用。

CLL的大趋势是将所有这些药物结合在一起,但是关于这些组合之外的阻力是什么以及谁需要这些组合的信息非常有限。这些联合疗法一般不与其他疗法进行比较,因此我们对联合疗法如何比序贯单一疗法更重要或更好的信息有限。

参考:

Mato AR,Schuster SJ,Lamanna N,等。一项第2阶段的研究,以评估乌拉西布(TGR-1202)治疗对BTK或PI3Kδ抑制剂治疗不耐受的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的安全性和有效性。摘自:2018年欧洲血液学协会大会会议记录;2018年6月14日至17日;瑞典斯德哥尔摩。摘要S808.“